Wpływ egzogennych ketonów na zaburzenia snu w bezbronnych populacjach (KETO-SLEEP 1)

Sen to wrażliwy okres, podczas którego osłabiony napęd oddechowy i niskie napięcie mięśni dróg oddechowych mogą powodować niebezpieczne zaburzenia oddychania. Obturacyjny bezdech senny (OSA) opisuje okresowe zapadanie się górnych dróg oddechowych, które powoduje desaturację O2 i wybudzenie ze snu, narażając pacjentów na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i śmierci. U niektórych otyłych pacjentów sen powoduje akumulację dwutlenku węgla (CO2), prowadzącą do hiperkapnii w ciągu dnia, stanu zwanego zespołem hipowentylacji otyłości (OHS). Ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP) leczy OBS i BHP, ale jest źle tolerowane i może nie w pełni korygować zaburzenia snu.

Zmiany w metabolizmie mogą pomóc w kontrolowaniu OBS lub BHP. Badacze opublikowali niedawno wyniki badania klinicznego Ketogenic Diet for OHS (KETOHS, NCT04108819) wykazujące, że 2-tygodniowa dieta ketogenna (wysokotłuszczowa i niskowęglowodanowa) u pacjentów z OSA i OHS obniżyła obniżoną zawartość CO2, wodorowęglanów w surowicy (HCO3), układu oddechowego iloraz, nocna hipoksemia(2). KD również znacznie poprawiło OSA. Gdy uczestnicy powrócili do poprzedniej diety, poziom CO2 powrócił do wartości wyjściowych. Mechanizmy, dzięki którym KD poprawia sen w tej populacji, mogą być związane ze zmniejszoną produkcją CO2 (poprzez utlenianie tłuszczu), obniżeniem masy ciała lub bezpośrednim wpływem ciał ketonowych na sen i oddychanie.

Trudno jest długoterminowo przestrzegać diety ChAD, a istnieje wiele skutków tej diety, które utrudniają zrozumienie mechanicznego wpływu na oddychanie. Badacze stawiają hipotezę, że zwiększenie poziomu ketonów w organizmie, bez konieczności stosowania diety ketogennej, może być kolejną metodą poprawy oddychania podczas snu. Rzeczywiście, niektóre leki wpływające na równowagę kwasowo-zasadową (np. acetazolamid lub sultiam) poprawiają OSA, prawdopodobnie poprzez zwiększenie i stabilizację napędu oddechowego. W tym badaniu pilotażowym badacze zbadają farmakokinetykę, tolerancję i wpływ przyjmowania egzogennych ketonów (które są produktami dostępnymi na rynku) na sen i oddychanie.

Konkretnym produktem ketonowym, który ma zostać przetestowany pod kątem wpływu na sen i oddychanie, jest 1,3-butanodiol (1,3BD) w dostępnej na rynku preparacie o nazwie „Ketone IQ”. 1,3BD jest ogólnie uznawany przez FDA za bezpieczny (zatwierdzony przez GRAS). 1,3BD ulega przemianie w wątrobie do beta-hydroksymaślanu ciała ketonowego (BHB) i był wykorzystywany w wielu badaniach.

Projekt ten będzie prowadzony w ramach dwóch badań: KETO-SLEEP 1 (KS1) i KETO-SLEEP 2 (KS2).

KETO-SLEEP 1: Zbadaj farmakokinetykę, tolerancję i wpływ spożycia egzogennych ketonów (EK) na sen przed snem (n=20, 10 mężczyzn, 10 kobiet). KS1 położy podwaliny pod KS2 i inne badania, w których podaje się egzogenne ketony przed snem, poprzez ustalenie dawki i ocenę tolerancji. Pacjenci z umiarkowanie ciężkim OSA (wskaźnik bezdechu i spłycenia oddechu (AHI) > 15)) stosujący CPAP będą przyjmować EK lub placebo 30 minut przed snem. Będą mierzyć poziom BHB w kapilarach przed spożyciem oraz 1, 3, 5 godzin po spożyciu, a także po przebudzeniu. Stosowanie aparatu CPAP będzie kontynuowane przez całą noc, a architektura snu będzie monitorowana za pomocą przenośnego EEG. Kwestionariusze będą wymagać informacji zwrotnej na temat smakowitości EK, skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego i jakości snu. Dwie dawki (20 g i 40 g) Ketone-IQ będą testowane przez dwie noce, przy czym jedna noc będzie przeznaczona na pomiar poziomu BHB, a osobna noc umożliwi nieprzerwany sen.

[KETO-SLEEP 2: Zbadaj wstępną skuteczność przyjmowania egzogennych ketonów przed snem w przypadku OSA (n=20, 10 mężczyzn, 10 kobiet). KS2 zbada działanie oddechowe egzogennych ketonów przyjmowanych przed snem. Pacjenci ze znanym OSA zostaną poproszeni o tymczasowe zaprzestanie stosowania CPAP – techniki stosowanej w naszym laboratorium w celu tymczasowego wywołania OSA(10). Aby uwzględnić nocną zmienność w nasileniu OBS, badacze użyją przenośnego urządzenia do monitorowania snu w celu zebrania danych dotyczących snu i oddychania przez dwie noce w każdym stanie. Dawka Ketone-IQ podawana każdej nocy będzie się wahać od 20 do 40 g, w zależności od wyników KS-1.