Effekten av eksogene ketoner på søvnforstyrrelser i sårbare befolkninger (KETO-SLEEP 1)

Søvn er en sårbar periode der sløv respirasjonsdrift og lav muskeltonus i luftveiene kan forårsake farlige pusteforstyrrelser. Obstruktiv søvnapné (OSA) beskriver den intermitterende kollapsen av de øvre luftveiene som induserer O2-desaturasjoner og opphisselser fra søvn, og setter pasienter i fare for hjerte- og karsykdommer, hjerneslag og død. Hos noen overvektige pasienter forårsaker søvn akkumulering av karbondioksid (CO2) til hyperkapni på dagtid, en tilstand som kalles overvektshypoventilasjonssyndrom (OHS). Kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) behandler OSA og OHS, men tolereres dårlig, og korrigerer kanskje ikke søvndysfunksjonen fullt ut.

Endringer i stoffskiftet kan bidra til å kontrollere OSA eller OHS. Etterforskerne publiserte nylig resultater fra den kliniske studien Ketogenic Diet for OHS (KETOHS, NCT04108819) som viser at en 2-ukers ketogen diett (høyt fett, lite karbohydrater) for pasienter med OSA og OHS senket redusert CO2, serumbikarbonat (HCO3), respiratorisk kvotient, nattlig hypoksemi(2). KD forbedret også OSA betydelig. Etter at deltakerne gjenopptok sin tidligere diett, gikk CO2 tilbake til baseline. Mekanismene som KD forbedrer søvnen i denne populasjonen kan være relatert til redusert CO2-produksjon (gjennom fettoksidasjon), reduksjon av kroppsvekt eller direkte effekter av ketonlegemer på søvn og pust.

Det er vanskelig å følge KD på lang sikt, og det er flere effekter av denne dietten som gjør det utfordrende å forstå mekanistiske effekter på respirasjonen. Etterforskerne antar at økende ketonnivåer i kroppen, uten å måtte følge en ketogen diett, kan være en annen metode for å forbedre pusten under søvn. Noen medisiner som påvirker syre-base-status (f.eks. acetazolamid eller sulthiam) forbedrer OSA, antagelig gjennom å øke og stabilisere respirasjonsdriften. I denne pilotstudien vil etterforskerne undersøke farmakokinetikken, tolerabiliteten og virkningen av inntak av eksogene ketoner (som er kommersielt tilgjengelige produkter) på søvn og pust.

Det spesifikke ketonproduktet som skal testes for dets innvirkning på søvn og pust er 1,3 butandiol (1,3BD) i en kommersielt tilgjengelig formulering kalt "Ketone IQ". 1,3BD er generelt anerkjent som trygt (GRAS-godkjent) av FDA. 1,3BD omdannes ved levermetabolisme til ketonkroppen beta-hydroksybutyrat (BHB) og har blitt brukt i flere studier.

Dette prosjektet vil bli gjennomført i to studier, KETO-SLEEP 1 (KS1), og KETO-SLEEP 2 (KS2).

KETO-SØVN 1: Undersøk farmakokinetikken, tolerabiliteten og søvneffekten av å innta eksogene ketoner (EK) før søvn (n=20, 10 menn, 10 kvinner). KS1 vil legge grunnlaget for KS2 og andre studier som administrerer eksogene ketoner ved sengetid, gjennom dosefinning og vurdering av tolerabilitet. Pasienter med moderat-alvorlig OSA (apné-hypopné-indeks (AHI) >15)) som følger CPAP vil innta EK eller placebo 30 minutter før søvn. De vil måle kapillære BHB-nivåer før inntak og 1, 3, 5 timer etter inntak samt ved oppvåkning. CPAP-bruk vil opprettholdes på alle netter og søvnarkitektur vil bli overvåket med bærbart EEG. Spørreskjemaer vil be om tilbakemelding om EK-smak, GI-bivirkninger og søvnkvalitet. To doser (20 g og 40 g) av Ketone-IQ vil bli testet hver i to netter, med én natt brukt til å måle BHB-nivåer og separat natt for å tillate uavbrutt søvn.

[KETO-SLEEP 2: Undersøk den foreløpige effekten av å innta eksogene ketoner før søvn på OSA (n=20, 10 menn, 10 kvinner). KS2 vil undersøke respiratoriske effekter av eksogene ketoner tatt før søvn. Pasienter med kjent OSA vil bli bedt om å seponere CPAP midlertidig, en teknikk som brukes i laboratoriet vårt for midlertidig å fremkalle OSA(10). For å ta hensyn til variasjoner fra natt til natt i OSA-alvorlighetsgraden vil etterforskerne bruke bærbar søvnovervåking for å samle inn søvn- og respirasjonsdata to netter under hver tilstand. Dosen av Ketone-IQ som skal administreres hver natt vil variere fra 20 til 40 g, avhengig av resultatene av KS-1.