Locus coeruleus, noradrenalin og kognitiv aldring

Desværre er de fleste mennesker personligt fortrolige med de ødelæggende konsekvenser af neurodegenerative lidelser, såsom Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD). Antallet af ældre voksne med neurodegenerativ sygdom forventes at stige, når Baby Boomer -generationen aldre, med 28 millioner babyboomere, der udvikler AD. Dette forventes på sin side at koste 328 milliarder dollars, eller 24% af de samlede Medicare -udgifter. På trods af årtier med forskning i årsagerne til AD er der kun 5 FDA-godkendte behandlinger, som alle er støttende, ikke-sygdomsmodificerende lægemidler. Af de behandlinger, der er testet for AD, er 99,6% mislykkedes. I overensstemmelse hermed er nye tilgange til neurodegenerativ sygdom - en bedre forståelse af deres årsager og bedre mål for behandling - desperat nødvendigt.

Locus coeruleus (LC) er for nylig blevet identificeret som et af de tidligste steder med skade i AD og PD, hvor patologiske læsioner vises allerede i midten af ​​20'erne. En hjerneområde på 40.000-60.000 neuroner beliggende i hjernestammen, LC er kilden til den neurokemiske noradrenalin (NE, også kendt som noradrenalin). LC har udbredte fremskrivninger i hele nervesystemet og spiller en vigtig rolle i ophidselse, opmærksomhed, hukommelse, mægling af følelsesmæssige og stressresponser og nogle aspekter af motorisk kontrol. Skader på LC og det resulterende fald i beskyttende NE -signalering i hele hjernen foreslås at være en vigtig mekanisme i udviklingen af ​​neurodegeneration. LC er endda blevet foreslået af nogle at være den primære mægler af kognitiv reserve, der forudsiger den relative bevarelse af kognitiv ydeevne på trods af neuropatologisk fornærmelse. På trods af muligheden for, at nedsat NE -signalering fra LC kan tjene som det tidligste advarselsflag for demens, forbinder få undersøgelser LC -funktion og kognitiv ydelse. Bemærkelsesværdigt er heller ikke undersøgt forholdet mellem LC -funktion og LC -neuronalt tab. En lovende ny teknik, neuromelanin-følsom magnetisk resonansafbildning (MRI), giver os mulighed for at estimere mængden af ​​neuromelaninholdigt væv i LC. Neuromelanin-MR har vist sig at være kvantitativ, stærkt korreleret med antallet af LC-neuroner og reproducerbare med høje inter-rater-pålidelighed. Efterforskerne har brugt denne innovative teknik til at etablere en sammenhæng mellem LC-neuromelanindensitet og opmærksomhed på tværs af levetiden, hvilket kan tilvejebringe et ikke-invasivt, funktionelt mål for neurodegenerationsrisiko, der kan være gyldig i god tid før begyndelsen af ​​kliniske symptomer. Ved hjælp af moderne MRI -analyseteknikker er det desuden nu muligt at måle LC's funktion med funktionel MR.

Som et endnu mindre invasivt mål for LC-funktion foreslår efterforskerne at vurdere opgaver fremkaldte pupillariske reaktioner under auditive og visuelle årvågenhedsopgaver. Lys fremkaldte pupillary -svar - ændringer i elevstørrelse på grund af ændringer i belysning - er velkendt for at være unormale i AD, men opgavevækkede pupillariske reaktioner kan repræsentere et tidligt tegn på fremtidig kognitiv tilbagegang. Elevediameter under konstant lysforhold er en veletableret korrelat af neuronal aktivitet i LC-neuroner. Måling af elevændringer med en ikke-invasiv eyetracker er en ideel assay til dette formål.

For yderligere at karakterisere forholdet mellem LC -integritet, LC -funktion og kognitiv funktion vil efterforskerne administrere et bredt neuropsykologisk batteri til måling af kognitiv ydelse. Laboratoriet bruger en række klassiske neuropsykologiske tests, såsom den kognitive vurdering af Montreal og trailfremstilling, ud over NIH-værktøjskasse-kognitionen og følelsesbatterier, blodtryk og andre kardiovaskulære sundhedsmålinger, en retrospektiv rapport om traumatiske barndomsoplevelser og en række specialiserede opmærksomhedsopgaver til brug med MRI-scanner og earumatiske barndomsoplevelser og en række specialiserede opmærksomhedsopgaver til brug med MRI-scanner og eyeTracking Components of the Study.

Der er spændende neurogenetisk bevis for, at individuelle forskelle i NE -signalering kan beskytte mod AD. En almindelig polymorfisme (lille genetisk ændring) i den adrenergiske receptor alpha 2b -gen (et molekyle i hjernen, der binder til norepinephrin, "ADRA2B -deletionsvariant") resulterer sandsynligvis i signifikant forøget NE -signalering fra LC. Laboratoriet har tidligere vist, at individer med denne polymorfisme er opmærksomme på og senere husker følelsesmæssige begivenheder bedre end dem uden og oplever større perceptuel livlighed. Af afgørende betydning - andre har vist, at individer med denne polymorfisme er mindre tilbøjelige til at have AD eller mild kognitiv svækkelse. Disse fænomener er sandsynligvis alle relateret til den rolle, LC spiller i opmærksomhed, ophidselse og i kombination understøtter sund kognitiv aldring.

Endelig vil efterforskerne også forsøge at modulere LC-aktivitet ved hjælp af ikke-invasiv transkutan aurikulær vagus nervestimulering i meget korte perioder (~ 15 til 45 minutter) for at finde ud af, om det er muligt at ændre og potentielt forbedre LC-funktionsvariabler. Tidligere har denne teknik vist sig at direkte aktivere LC gennem vagusnerven.