O locus coeruleus, noradrenalina e envelhecimento cognitivo

Infelizmente, a maioria das pessoas está pessoalmente familiarizada com as conseqüências devastadoras de distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP). Espera -se que o número de adultos mais velhos com doença neurodegenerativa suba à medida que as idades da geração de baby boomers, com 28 milhões de baby boomers desenvolvendo anúncios. Isso, por sua vez, deve custar US $ 328 bilhões, ou 24% do total de gastos do Medicare. Apesar das décadas de pesquisa sobre as causas da DA, existem apenas 5 tratamentos aprovados pela FDA, todos os quais são medicamentos de apoio e não modificadores de doenças. Dos tratamentos que foram testados para DA, 99,6% falharam. Consequentemente, novas abordagens para doenças neurodegenerativas - uma melhor compreensão de suas causas e melhores alvos para o tratamento - são desesperadamente necessárias.

O locus coeruleus (LC) foi recentemente identificado como um dos primeiros locais de dano na DA e na DP, com lesões patológicas aparecendo já em meados dos anos 20. Uma região cerebral de 40.000 a 60.000 neurônios localizados no tronco cerebral, o LC é a fonte da noradrenalina neuroquímica (NE, também conhecida como noradrenalina). A LC tem projeções generalizadas em todo o sistema nervoso e desempenha um papel importante na excitação, atenção, memória, mediação de respostas emocionais e de estresse e alguns aspectos do controle motor. Os danos ao LC e a diminuição resultante na sinalização protetora de NE em todo o cérebro é proposta como um mecanismo importante na progressão da neurodegeneração. O LC foi proposto por alguns como o principal mediador da reserva cognitiva, prevendo a preservação relativa do desempenho cognitivo, apesar do insulto neuropatológico. Apesar da possibilidade de que a diminuição da sinalização de NE da LC possa servir como a bandeira de alerta mais antiga da demência, poucos estudos vinculam a função de LC e o desempenho cognitivo. Notavelmente, também a relação entre a função de LC e a perda neuronal de LC foi examinada. Uma nova técnica promissora, a ressonância magnética sensível à neuromelanina (RM), nos permitirá estimar a quantidade de tecido contendo neuromelanina no LC. A ressonância magnética da neuromelanina demonstrou ser quantitativa, altamente correlacionada com o número de neurônios LC e reproduzível, com alta confiabilidade entre avaliadores. Os pesquisadores têm usado essa técnica inovadora para estabelecer uma correlação entre a densidade e a atenção da neuromelanina LC ao longo da vida útil, que pode fornecer uma medida funcional não invasiva do risco de neurodegeneração que pode ser válido bem antes do início dos sintomas clínicos. Além disso, usando técnicas modernas de análise de ressonância magnética, agora é possível medir a função do LC com ressonância magnética funcional.

Como uma medida ainda menos invasiva da função de LC, os pesquisadores propõem avaliar as respostas pupilares evocadas por tarefas durante tarefas de vigilância auditiva e visual. Sabe -se que as mudanças no tamanho da pupila devido a mudanças na iluminação - são bem anormais na DA, mas as respostas pupilares evocadas por tarefas podem representar um sinal precoce de futuro declínio cognitivo. O diâmetro da pupila, sob condições de luz constante, é um correlato bem estabelecido da atividade neuronal nos neurônios LC. Medir as mudanças da pupila com um eyetracker não invasivo é um ensaio ideal para esse fim.

Para caracterizar ainda mais a relação entre integridade de LC, função de LC e função cognitiva, os investigadores administrarão uma ampla bateria neuropsicológica para medir o desempenho cognitivo. O laboratório utiliza uma variedade de testes neuropsicológicos clássicos, como o teste de avaliação cognitiva e trilhas de Montreal, além da cognição da caixa de ferramentas do NIH e das baterias de emoção, pressão arterial e outras medidas de saúde cardiovascular, um relatório retrospectivo das experiências traumáticas da infância e uma variedade de tarefas de atenção para o uso com as tarefas de uso com o SCAN do MRI.

Há evidências neurogenéticas intrigantes de que as diferenças individuais na sinalização de NE podem proteger contra a DA. Um polimorfismo comum (pequena alteração genética) no gene alfa 2b do receptor adrenérgico (uma molécula no cérebro que se liga à noradrenalina, "ADRA2B exclusão da variante de deleção") provavelmente resulta em sinalização de NE significativamente aumentada a partir da LC. O laboratório mostrou anteriormente que os indivíduos com esse polimorfismo atendem e mais tarde recordam eventos emocionais melhor do que os sem, e experimentam maior vivacidade perceptiva. Crucialmente - outros mostraram que indivíduos com esse polimorfismo têm menos probabilidade de ter DA ou comprometimento cognitivo leve. Esses fenômenos provavelmente estão relacionados ao papel que a LC desempenha na atenção, excitação e, em combinação, apoia o envelhecimento cognitivo saudável.

Finalmente, os pesquisadores também tentarão modular a atividade de LC usando estimulação do nervo vagus auricular não invasivo por períodos muito curtos (~ 15 a 45 minutos) para descobrir se é possível alterar e potencialmente melhorar as variáveis ​​de função LC. Anteriormente, essa técnica demonstrou ativar diretamente o LC através do nervo vago.