Il locus coeruleus, la noradrenalina e l'invecchiamento cognitivo

Sfortunatamente, la maggior parte delle persone ha familiarità personalmente con le conseguenze devastanti dei disturbi neurodegenerativi come la malattia di Alzheimer (AD) e la malattia di Parkinson (PD). Il numero di adulti più anziani con malattia neurodegenerativa dovrebbe aumentare con l'età della generazione di baby boomer, con 28 milioni di baby boomer che sviluppano AD. Questo, a sua volta, dovrebbe costare $ 328 miliardi di dollari, ovvero il 24% della spesa totale Medicare. Nonostante decenni di ricerche sulle cause dell'AD, ci sono solo 5 trattamenti approvati dalla FDA, che sono tutti farmaci di supporto, non modificanti non-disastro. Dei trattamenti che sono stati testati per AD, il 99,6% ha fallito. Di conseguenza, sono disperatamente necessari nuovi approcci alla malattia neurodegenerativa - una migliore comprensione delle loro cause e migliori obiettivi per il trattamento.

Il locus coeruleus (LC) è stato recentemente identificato come uno dei primi siti di danno in AD e PD, con lesioni patologiche che appaiono già a metà degli anni '20. Una regione cerebrale di 40.000-60.000 neuroni situati nel tronco cerebrale, la LC è la fonte della noradrenalina neurochimica (NE, nota anche come noradrenalina). L'LC ha proiezioni diffuse in tutto il sistema nervoso e svolge un ruolo importante nell'eccitazione, l'attenzione, la memoria, la mediazione delle risposte emotive e di stress e alcuni aspetti del controllo motorio. Si propone il danno al LC e la conseguente riduzione della segnalazione protettiva NE in tutto il cervello, sia un meccanismo importante nella progressione della neurodegenerazione. La LC è stata persino proposta da alcuni come mediatore primario della riserva cognitiva, prevedendo la relativa conservazione delle prestazioni cognitive nonostante l'insulto neuropatologico. Nonostante la possibilità che la riduzione della segnalazione di NE dall'LC possa fungere da prima bandiera di avvertimento della demenza, pochi studi collegano la funzione LC e le prestazioni cognitive. Sorprendentemente, non è stata esaminata la relazione tra la funzione LC e la perdita neuronale LC. Una nuova promettente tecnica, la risonanza magnetica sensibile alla neuromelanina (MRI), ci consentirà di stimare la quantità di tessuto contenente neuromelanina nel LC. La risonanza magnetica della neuromelanina ha dimostrato di essere quantitativa, altamente correlata con il numero di neuroni LC e riproducibile, con un'elevata affidabilità inter-rater. Gli investigatori hanno utilizzato questa tecnica innovativa per stabilire una correlazione tra densità di neuromelanina LC e attenzione per tutta la durata della vita, che può fornire una misura non invasiva e funzionale del rischio di neurodegenerazione che può essere valida molto prima dell'inizio dei sintomi clinici. Inoltre, utilizzando le moderne tecniche di analisi della risonanza magnetica, è ora possibile misurare la funzione di LC con risonanza magnetica funzionale.

Come misura ancora meno invasiva della funzione LC, gli investigatori propongono di valutare le risposte pupillari evocate dalle attività durante le attività di vigilanza uditiva e visiva. Le risposte pupillari evocate dalla luce - i cambiamenti nella dimensione della pupilla dovuti a cambiamenti nell'illuminazione - sono ben note per essere anormali nell'AD, ma le risposte pupillari evocate al compito possono rappresentare un primo segno di futuro declino cognitivo. Il diametro della pupilla, in condizioni di luce costante, è un correlato ben consolidato dell'attività neuronale nei neuroni LC. Misurare i cambiamenti della pupilla con un eyetracker non invasivo è un test ideale a questo scopo.

Per caratterizzare ulteriormente la relazione tra integrità LC, funzione LC e funzione cognitiva, gli investigatori somministrano un'ampia batteria neuropsicologica per misurare le prestazioni cognitive. Il laboratorio utilizza una varietà di prove neuropsicologiche classiche come la valutazione cognitiva di Montreal e il test di produzione del sentiero, oltre alla cognizione della cassetta degli attrezzi NIH e alle batterie alle emozioni, alla pressione sanguigna e ad altre misurazioni della salute cardiovascolare, un rapporto retrospettivo di esperienze traumiche infantili e una varietà di dati di attenzione per la scansione di eyetrack.

Esistono intriganti evidenze neurogenetiche che le differenze individuali nella segnalazione NE possono proteggere contro l'AD. Un polimorfismo comune (piccola variazione genetica) nel gene alfa 2B del recettore adrenergico (una molecola nel cervello che si lega alla noradrenalina, "la variante di delezione ADRA2B") probabilmente comporta un aumento significativo della segnalazione di NE dalla LC. Il laboratorio ha precedentemente dimostrato che le persone con questo polimorfismo si occupano e successivamente ricordano eventi emotivi meglio di quelli senza e sperimentano una maggiore vividezza percettiva. Fondamentalmente - altri hanno dimostrato che gli individui con questo polimorfismo hanno meno probabilità di avere AD o lieve compromissione cognitiva. Questi fenomeni sono probabilmente tutti legati al ruolo che l'LC svolge nell'attenzione, l'eccitazione e, in combinazione, supportano l'invecchiamento cognitivo sano.

Infine, i ricercatori tenteranno anche di modulare l'attività di LC usando la stimolazione del nervo vago auricolare transcutaneo non invasivo per periodi molto brevi (da ~ 15-45 minuti) per scoprire se è possibile alterare e potenzialmente migliorare le variabili della funzione LC. In precedenza, questa tecnica ha dimostrato di attivare direttamente l'LC attraverso il nervo vago.