De locus coeruleus, norepinefrine en cognitieve veroudering

Helaas zijn de meeste mensen persoonlijk bekend met de verwoestende gevolgen van neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD). Het aantal oudere volwassenen met neurodegeneratieve ziekte zal naar verwachting stijgen naarmate de babyboomer generatie ouder wordt, met 28 miljoen babyboomers die AD ontwikkelen. Dit zal op zijn beurt naar verwachting $ 328 miljard dollar kosten, of 24% van de totale Medicare -uitgaven. Ondanks tientallen jaren onderzoek naar de oorzaken van AD, zijn er slechts 5 door de FDA goedgekeurde behandelingen, die allemaal ondersteunende, niet-ziekelijke geneesmiddelen zijn. Van de behandelingen die zijn getest op AD, is 99,6% mislukt. Dienovereenkomstig zijn nieuwe benaderingen van neurodegeneratieve ziekte - een beter begrip van hun oorzaken en betere doelen voor behandeling - hard nodig.

De locus coeruleus (LC) is onlangs geïdentificeerd als een van de vroegste sites van schade in AD en PD, met pathologische laesies die al in de jaren twintig verschijnen. Een hersengebied van 40.000-60.000 neuronen in de hersenstam, de LC is de bron van de neurochemische norepinefrine (NE, ook bekend als noradrenaline). De LC heeft wijdverbreide projecties in het zenuwstelsel en speelt een belangrijke rol in opwinding, aandacht, geheugen, bemiddeling van emotionele en stressreacties en sommige aspecten van motorische controle. Schade aan de LC, en de resulterende afname van beschermende NE -signalering in de hersenen, wordt voorgesteld als een belangrijk mechanisme bij de progressie van neurodegeneratie. De LC is zelfs voorgesteld door sommigen als de primaire bemiddelaar van de cognitieve reserve, het voorspellen van de relatieve behoud van cognitieve prestaties ondanks neuropathologische belediging. Ondanks de mogelijkheid dat verminderde NE -signalering van de LC kan dienen als de vroegste waarschuwingsvlag van dementie, koppelen weinig studies LC -functie en cognitieve prestaties. Opmerkelijk is dat geen van beide de relatie tussen LC -functie en LC neuronaal verlies is onderzocht. Een veelbelovende nieuwe techniek, neuromelanine-gevoelige magnetische resonantie beeldvorming (MRI), zal ons in staat stellen de hoeveelheid neuromelanine-bevattend weefsel in de LC te schatten. Neuromelanine MRI is aangetoond dat het kwantitatief is, sterk gecorreleerd met het aantal LC-neuronen en reproduceerbaar, met een hoge interrater betrouwbaarheid. De onderzoekers hebben deze innovatieve techniek gebruikt om een ​​correlatie vast te stellen tussen LC-neuromelaninedichtheid en aandacht tijdens de levensduur, die een niet-invasieve, functionele maat voor neurodegeneratierisico's kan bieden die ruim voor het begin van klinische symptomen geldig kan zijn. Bovendien is het met behulp van moderne MRI -analysetechnieken nu mogelijk om de functie van de LC met functionele MRI te meten.

Als een nog minder invasieve maatstaf voor de LC-functie, stellen de onderzoekers voor om taakgerichte pupilreacties te beoordelen tijdens auditieve en visuele waakzaamheidstaken. Licht opgewekte pupilreacties - veranderingen in de grootte van de leerling als gevolg van veranderingen in verlichting - is bekend dat ze abnormaal zijn in AD, maar taakgerichte pupilreacties kunnen een vroeg teken van toekomstige cognitieve achteruitgang vormen. De diameter van de leerling, onder constante lichtomstandigheden, is een gevestigde correlatie van neuronale activiteit in LC-neuronen. Het meten van leerlingveranderingen met een niet-invasieve Eyetracker is voor dit doel een ideale test.

Om de relatie tussen LC -integriteit, LC -functie en cognitieve functie verder te karakteriseren, zullen de onderzoekers een brede neuropsychologische batterij beheren om cognitieve prestaties te meten. Het laboratorium maakt gebruik van een verscheidenheid aan klassieke neuropsychologische tests, zoals de Montreal Cognitive Assessment and Trail-Making Test, naast de NIH Toolbox-cognitie en emotiebatterijen, bloeddruk en andere cardiovasculaire gezondheidsmetingen, een retrospectief rapport van traumatische kinderervaringen en verschillende op maat gemaakte aandachtstaken voor gebruik met de MRI-scanner en oogcomponenten van de studie.

Er is intrigerend neurogenetisch bewijs dat individuele verschillen in NE -signalering kunnen beschermen tegen AD. Een gemeenschappelijk polymorfisme (kleine genetische verandering) in het adrenerge receptor alfa 2B -gen (een molecuul in de hersenen dat bindt aan norepinefrine, "ADRA2B -deletievariant") resulteert waarschijnlijk in aanzienlijk verhoogde NE -signalering van de LC. Het lab heeft eerder aangetoond dat individuen met dit polymorfisme de emotionele gebeurtenissen beter bijwonen en later terugroepen dan mensen zonder, en meer perceptuele levendigheid ervaren. Cruciaal - anderen hebben aangetoond dat individuen met dit polymorfisme minder kans hebben op AD of milde cognitieve stoornissen. Deze fenomenen zijn waarschijnlijk allemaal gerelateerd aan de rol die de LC speelt in aandacht, opwinding en, in combinatie, een gezonde cognitieve veroudering ondersteunen.

Ten slotte zullen de onderzoekers ook proberen LC-activiteit te moduleren met behulp van niet-invasieve transcutane Auriculaire vagus zenuwstimulatie gedurende zeer korte periodes (~ 15 tot 45 minuten) om te ontdekken of het mogelijk is om LC-functievariabelen te veranderen en mogelijk te verbeteren. Eerder is aangetoond dat deze techniek de LC rechtstreeks door de nervus vagus activeert.