Locus Coeruleus, noradrenalin og kognitiv aldring

Dessverre er de fleste personlig kjent med de ødeleggende konsekvensene av nevrodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom (AD) og Parkinsons sykdom (PD). Antall eldre voksne med nevrodegenerativ sykdom forventes å stige når babyboomergenerasjonen eldes, med 28 millioner babyboomere som utvikler annonse. Dette forventes på sin side å koste 328 milliarder dollar, eller 24% av de totale Medicare -utgiftene. Til tross for flere tiår med forskning på årsakene til AD, er det bare 5 FDA-godkjente behandlinger, som alle er støttende, ikke-sykdommer-modifiserende medisiner. Av behandlingene som er testet for AD, har 99,6% mislyktes. Følgelig er nye tilnærminger til nevrodegenerativ sykdom - en bedre forståelse av deres årsaker og bedre mål for behandling - sårt nødvendig.

Locus coeruleus (LC) er nylig blitt identifisert som et av de tidligste skaderområdene i AD og PD, med patologiske lesjoner som dukker opp allerede i midten av 20-årene. LC er et hjerneområde på 40 000-60 000 nevroner som ligger i hjernestammen, og er kilden til den nevrokjemiske noradrenalinet (NE, også kjent som noradrenalin). LC har utbredte anslag i hele nervesystemet og spiller en viktig rolle i opphisselse, oppmerksomhet, hukommelse, mekling av emosjonelle og stressresponser og noen aspekter ved motorisk kontroll. Skader på LC, og den resulterende reduksjonen i beskyttende NE -signalering i hele hjernen, foreslås en viktig mekanisme i progresjonen av nevrodegenerasjon. LC har til og med blitt foreslått av noen til å være den primære formidleren av kognitiv reserve, og forutsi den relative bevaring av kognitiv ytelse til tross for nevropatologisk fornærmelse. Til tross for muligheten for at redusert NE -signalering fra LC kan tjene som det tidligste advarselsflagget for demens, kobler få studier LC -funksjon og kognitiv ytelse. Bemerkelsesverdig har heller ikke forholdet mellom LC -funksjon og LC neuronalt tap blitt undersøkt. En lovende ny teknikk, neuromelanin-sensitiv magnetisk resonansavbildning (MRI), vil tillate oss å estimere mengden neuromelaninholdig vev i LC. Neuromelanin MR har vist seg å være kvantitativ, sterkt korrelert med antall LC-nevroner og reproduserbar, med høy pålitelighet mellom rater. Etterforskerne har brukt denne innovative teknikken for å etablere en sammenheng mellom LC neuromelanindensitet og oppmerksomhet over hele levetiden, noe som kan gi et ikke-invasivt, funksjonelt mål på nevrodegenerasjonsrisiko som kan være gyldige godt før begynnelsen av kliniske symptomer. Ved bruk av moderne MR -analyseteknikker er det nå mulig å måle funksjonen til LC med funksjonell MR.

Som et enda mindre invasivt mål på LC-funksjonen, foreslår etterforskerne å vurdere oppgavelivet pupillary-svar under auditive og visuelle årvåkenhetsoppgaver. Lys -fremkalte pupillariske responser - endringer i elevstørrelse på grunn av endringer i belysning - er godt kjent for å være unormale i AD, men oppgavevirkede pupillærresponser kan representere et tidlig tegn på fremtidig kognitiv tilbakegang. Elevdiameter, under konstante lysforhold, er en veletablert korrelat av neuronal aktivitet i LC-nevroner. Å måle elevendringer med en ikke-invasiv øyeknekker er en ideell analyse for dette formålet.

For ytterligere å karakterisere forholdet mellom LC -integritet, LC -funksjon og kognitiv funksjon vil etterforskerne administrere et bredt nevropsykologisk batteri for å måle kognitiv ytelse. Laboratoriet benytter seg av en rekke klassiske nevropsykologiske tester som den kognitive vurderingen av Montreal og løypingstest, i tillegg til NIH-verktøykasse-kognisjon og følelsesbatterier, blodtrykk og andre kardiovaskulære helsemålinger, en retrospektiv rapport om traumatiske barndomsopplevelser, og en rekke spesialtilprodukter.

Det er spennende neurogenetiske bevis på at individuelle forskjeller i NE -signalering kan beskytte mot AD. En vanlig polymorfisme (liten genetisk endring) i det adrenergiske reseptor alfa 2b -genet (et molekyl i hjernen som binder seg til noradrenalin, "ADRA2B deletionvariant") resulterer sannsynligvis i betydelig økt NE -signalering fra LC. Laboratoriet har tidligere vist at individer med denne polymorfismen ivaretar og senere husker emosjonelle hendelser bedre enn de uten, og opplever større perseptuell livlighet. Avgjørende - andre har vist at individer med denne polymorfismen har mindre sannsynlighet for å ha AD eller mild kognitiv svikt. Disse fenomenene er sannsynligvis alle relatert til rollen som LC spiller i oppmerksomhet, opphisselse og i kombinasjon støtter sunn kognitiv aldring.

Til slutt vil etterforskerne også forsøke å modulere LC-aktivitet ved bruk av ikke-invasiv transkutan aurikulær vagusnervestimulering i veldig korte perioder (~ 15 til 45 minutter) for å oppdage om det er mulig å endre, og potensielt forbedre, LC-funksjonsvariabler. Tidligere har denne teknikken vist seg å aktivere LC direkte gjennom vagusnerven.