Eine Phase-II-Evaluierung von Docetaxel und Carboplatin, gefolgt von einer auf das Tumorvolumen gerichteten Beckenbestrahlung

Das Endometriumkarzinom ist der häufigste bösartige Tumor im weiblichen Fortpflanzungstrakt. Für den Prozentsatz der Patienten im fortgeschrittenen Stadium (III–IV) ist der optimale adjuvante Therapiestatus – postoperatives Staging und/oder optimale zytoreduktive Operation – nicht genau definiert und in den Ansprechraten begrenzt. Die Überlebensraten liegen zwischen 18 und 49 % bei hoher Toxizität bei den derzeitigen Behandlungsschemata.

Die Gynecologic Oncology Group (GOG) untersuchte die Verwendung von Chemotherapie in Protokoll Nr. 107 und verglich Adriamycin mit einer Kombination aus Adriamycin und Cisplatin. Diese Studie wies eine Ansprechrate von 45 % im Kombinationsarm im Vergleich zu einer Ansprechrate von 27 % im Arm mit nur Adriamycin auf. Obwohl beim Gesamtüberleben kein Unterschied zu sehen war, zeigte der Kombinationsarm eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens von 3,8 auf 5,7 Monate. Anschließend randomisierte das GOG-Protokoll Nr. 122 Patienten für dieses chemotherapeutische Regime im Vergleich zu einer Strahlentherapie des ganzen Abdomens. Diese Studie ist jetzt geschlossen und die Ergebnisse stehen noch aus.

Ball u. Al. berichteten über eine Phase-II-Studie mit Paclitaxel bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom, die von der GOG durchgeführt wurde.(3) Bei 250 mg/m2 (200 mg/m2 für Patienten mit vorheriger Strahlentherapie) über 24 Stunden alle 21 Tage sprachen 10/28 Patienten auf die Behandlung an. Es gab 4 vollständige Responder und 6 partielle Responder mit einer Gesamtansprechrate von 35,7 %. Die Toxizität war bemerkenswert hoch, wobei Neutropenie 3. und 4. Grades und Neurotoxizität bei 62 % bzw. 10,7 % beobachtet wurden.

Dimpoulos et. Al. berichteten über die Anwendung von Paclitaxel 175 mg/m2 über 3 Stunden und Cisplatin 75 mg/m2 alle 21 Tage bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom.(4) Eine objektive Ansprechrate von 67 % wurde beobachtet, wobei 29 % ein vollständiges Ansprechen und 38 % ein partielles Ansprechen zeigten. Zu den Toxizitäten gehörte eine Rate von 9 % peripherer Neuropathie Grad 3 und 4. Diese Ansprechraten änderten den Behandlungsstandard im Umfeld der Gemeinschaft von der toxischeren Behandlung mit Adriamycin und Cisplatin zu Paclitaxel und Carboplatin.

Hoskinset. Al. Cisplatin durch Carboplatin ersetzt, um die in der Dimpoulos-Studie beobachtete periphere Neuropathie zu reduzieren. Diese Phase-II-Kombination von Paclitaxel und Carboplatin mit Strahlentherapie bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom führte zu einer Ansprechrate von 75 %. Die mediane ausfallfreie Überlebenszeit betrug 23 Monate bei einer 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 62 %. Die Toxizitäten waren hauptsächlich hämatologischer Natur und reversibel.

Das laufende GOG-Protokoll Nr. 184 untersucht die Kombination von tumorgerichteter Bestrahlung, gefolgt von einer Randomisierung auf Adriamycin und Cisplatin im Vergleich zu Adriamycin, Cisplatin und Paclitaxel mit G-CSF-Unterstützung. Bei der Drei-Drogen-Therapie ist eine erhöhte Toxizität zu erwarten. Angesichts der signifikanten Ansprechraten auf eine Kombination aus Paclitaxel und Carboplatin zusammen mit einer Strahlentherapie in der Phase II ist es schwierig, die zusätzliche Toxizität dieses Regimes mit drei Medikamenten zu rechtfertigen.

Die Phase-III-Studie SCOTROC zum Vergleich von Docetaxel (75 mg/m2) über 1 Stunde plus Carboplatin (AUC 6) vs. Paclitaxel (175 mg/m2) über 3 Stunden plus Carboplatin (AUC 6) ergab äquivalente Gesamtansprechraten bei 1.077 Ovarialpatientinnen Krebs. Der Docetaxel-Arm führte insgesamt zu signifikant weniger sensorischer und motorischer Neurotoxizität der Grade 2 und 3. Nur 4 Patienten brachen die Studie aufgrund von Neurotoxizität im Docetaxel-Arm ab, gegenüber 32 Patienten im Paclitaxel-Arm. Der Docetaxel-Arm führte jedoch zu einer höheren Inzidenz von Neutropenie und damit verbundenen Komplikationen, ohne die Behandlungsleistung oder die Gesamtsicherheit zu beeinträchtigen.

Basierend auf den bisherigen Informationen erscheint es ratsam, eine Phase-II-Studie mit Docetaxel plus Carboplatin alle 3 Wochen für 6 Zyklen gefolgt von einer Strahlentherapie bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom zu untersuchen. Das vorgeschlagene Protokolldesign erfordert, dass vor der Strahlentherapie eine Chemotherapie verabreicht wird, um eine Fernmetastasierung zu kontrollieren, bevor versucht wird, lokal-regionale Rezidive mit Bestrahlung zu kontrollieren.