Bewertung translesionaler Marker und Metabolomik

Einführung

Hypothese

Die koronare Herzkrankheit ist die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und verursacht jedes Jahr > 500.000 Todesopfer. Atherosklerose ist der zugrunde liegende Mechanismus für instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt und plötzlichen Herztod. Eine luminale Verengung der Arterien, die durch eine atherosklerotische Plaquevermehrung verursacht wird, verursacht die chronischen ischämischen Manifestationen einer koronaren Herzkrankheit, wohingegen eine Überlagerung von Thromben über die Plaques zu akuten Koronarsyndromen führt. Bis heute ist die Angiographie die Methode der Wahl zum Nachweis arterieller Läsionen. Diese diagnostische Technik, die ungefähr den Grad der luminalen Stenose von Arterien im Verhältnis zu ihren Segmenten vergleicht, gibt jedoch keinen Einblick in den Krankheitszustand innerhalb der Arterie und versäumt es oft, thromboseanfällige Läsionen zu erkennen, die oft als " gefährdete Plaque'. Es wurden mehrere invasive und nicht-invasive Verfahren eingesetzt, um anfällige Plaques zu identifizieren, normalerweise durch den Versuch, die Plaque und ihre Morphologie abzubilden, jedoch hat keines weit verbreitete Anwendung gefunden.

Die Erhöhung mehrerer biochemischer Marker im Blutstrom wurde mit unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen in Verbindung gebracht. Eine Entzündung wurde als wesentlicher Bestandteil der instabilen atherosklerotischen Plaque identifiziert. Die Entzündungsreaktion scheint früh an der Entwicklung von Atherosklerose beteiligt zu sein und umfasst mehrere Wege3. Tatsächlich wurde inzwischen gezeigt, dass viele Entzündungsmarker das kardiovaskuläre Risiko vorhersagen4-7, und neuere Studien haben gezeigt, dass wichtige Entzündungsmarker innerhalb atherosklerotischer Läsionen synthetisiert werden8-10. Ein weiterer Prozess, der einer Entzündung vorauszugehen scheint, ist oxidativer Stress. Erhöhter zellulärer oxidativer Stress kann der Prozess sein, der einen Großteil der nachfolgenden Entzündung und letztendlich die Entwicklung des atherosklerotischen Prozesses initiiert. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass oxidativer Stress bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom und nach koronarer Stentimplantation erhöht ist. Das Immunsystem wird auch bei Patienten mit instabiler atherosklerotischer Plaque mit gut dokumentierten Veränderungen in den T-Zellen11-12 aktiviert.

Ein spannendes neues Gebiet der Medizin ist die Anwendung von Systemansätzen. Einer dieser Systemansätze ist die Metabolomik. Die Metabolomik basiert auf der Verwendung von NMR (und anderen spektroskopischen Methoden) und multivariater Statistik zur Datenanalyse und -interpretation. Die NMR-Spektroskopie basiert auf dem Verhalten von Atomen, die sich in einem statischen externen Magnetfeld befinden. Die 1H-NMR-Spektroskopie ermöglicht den gleichzeitigen Nachweis und die Quantifizierung von Tausenden von niedermolekularen Metaboliten in einer biologischen Flüssigkeit, was zur Erzeugung eines endogenen Profils führt, das bei einer Krankheit verändert werden kann, um einen charakteristischen „Fingerabdruck“ des Krankheitsprozesses zu liefern. Es wurde klinisch bei der Erkennung von Eierstockkrebs und Erkrankungen der Herzkranzgefäße eingesetzt13, 14.

Vor diesem Hintergrund kann der Unterschied in den Konzentrationen von Oxidations- und Entzündungsmarkern, aktivierten Leukozyten und dem Metabolomprofil über eine atherosklerotische Läsion hinweg, d. h. der transläsionale Gradient, von klinischem Nutzen sein. Ein erhöhter translesionaler Gradient von Entzündungs- und oxidativen Markern, eine Leukozytenaktivierung sowie eine Veränderung des Metabolomprofils könnten verwendet werden, um rupturgefährdete Plaques zu identifizieren. Implizit hätte die Fähigkeit, solche Plaques einfach und zuverlässig zu identifizieren, tiefgreifende klinische Konsequenzen, indem entweder die Platzierung von intrakoronaren Stents in hochriskanten, aber noch nicht flussbegrenzenden Läsionen ermöglicht wird, die unbehandelt reißen und zu einem akuten Koronarsyndrom führen würden.

Wir vermuten, dass:

1. die transläsionalen Gradienten von (a) Markern für oxidativen Stress und (b) Entzündung und (c) aktivierten Leukozyten werden bei den gleichen Individuen über die schuldigen Läsionen hinweg erhöht sein, im Gegensatz zu den nicht schuldigen Läsionen; Und
2. die translesionalen Gradienten von Markern für Oxidation, Entzündung und Leukozytenaktivierung unterscheiden sich in Plaques mit morphologischem Erscheinungsbild mit hohem Risiko im Vergleich zu Plaques mit morphologischem Erscheinungsbild mit geringem Risiko, wie durch intravaskulären Ultraschall (IVUS) beurteilt; Und
3. Das durch 1H-NMR-Spektroskopie bewertete metabolomische Profil unterscheidet ursächliche und nicht ursächliche Läsionen sowie Plaques mit Hochrisiko- und Niedrigrisiko-Morphologien.

Ziele

Ziel 1: Bestimmung und Vergleich der transläsionalen Gradienten etablierter Marker für oxidativen Stress, Entzündungen und Leukozytenaktivierung bei schuldhaften Läsionen und nicht schuldhaften Läsionen bei denselben Personen.

Ziel 2: Vergleich der Translesionsgradienten von Markern für Oxidation, Entzündung und Leukozytenaktivierung mit der Plaquemorphologie, wie sie durch intravaskulären Ultraschall (IVUS) beurteilt wird.

Ziel 3: Bestimmung, ob ein Systemansatz unter Verwendung von 1H-NMR-basierter Metabolomik verwendet werden kann, um rupturierte ursächliche und nicht ursächliche Läsionen sowie Plaques mit Hochrisiko- und Niedrigrisiko-Morphologien zu unterscheiden.

Endpunkte

1. Ein Vergleich der Marker von Oxidation, Entzündung und Leukozytenaktivierung im Folgenden:

   1. Es wird ein Vergleich zwischen den transläsionalen Markergradienten (distaler Pegel – proximaler Pegel) von Proben der schuldigen Läsion und der nicht schuldigen Läsion durchgeführt.
   2. Es wird ein Vergleich zwischen den Ebenen (distaler Level – proximaler Level) der ursächlichen Läsion vor und nach Angioplastie/Stentimplantation durchgeführt.
2. Ein Vergleich der Marker für Oxidation, Entzündung und Leukozytenaktivierung mit Plaque-Morphologie-Indizes, wie durch intravaskulären Ultraschall beurteilt.
3. Ein Vergleich von 1H-NMR-Metabolomik-Spektren von ursächlichen und nicht ursächlichen Läsionen sowie Plaques mit Hochrisiko- und Niedrigrisiko-Plaque-Morphologien.