Behandlungsstrategien für Kinder mit Smith-Magenis-Syndrom
Eine Phase-1-Studie zur Behandlung der zirkadianen Schlafstörung beim Smith-Magenis-Syndrom (SMS)
Diese Studie untersucht die Wirkung von hellem Licht oder Melatoninbehandlung auf den Schlaf bei Kindern mit Smith-Magenis-Syndrom (SMS), einer genetischen Störung, die durch bestimmte körperliche, Verhaltens- und Entwicklungsmerkmale gekennzeichnet ist. Die Patienten haben einen gestörten Schlafzyklus mit frühem Aufwachen, häufigem Mittagsschlaf und häufigem nächtlichem Aufwachen. Melatonin ist ein Hormon, das bei gesunden Menschen normalerweise nachts gebildet wird. Menschen mit SMS produzieren tagsüber viel Melatonin und nachts sehr wenig. Dies kann ihr Verhalten, ihre Stimmung, ihre Aufmerksamkeitsspanne und ihre Schlafmuster beeinflussen.
Gesunde Freiwillige zwischen 18 und 45 Jahren und Kinder mit SMS zwischen 3 und 16 Jahren können für diese Studie in Frage kommen.
Gesunde Probanden werden über Nacht in das NIH Clinical Center aufgenommen. Morgens nehmen sie eine Dosis zeitverzögertes Melatonin ein und erhalten stündlich von 7:00 bis 18:00 Uhr Blut- und Speichelproben.
Kinder mit SMS nehmen wie folgt an einer zweiteiligen Studie teil:
Teil 1 Stationäre Studie
Pre-trial at home phase: Im Monat vor der stationären NIH-Aufnahme gehen die Teilnehmer wie folgt vor:
- Tragen Sie ein Actiwatch-Gerät oder führen Sie ein tägliches Schlaftagebuch, um die Tageswachheit, Stimmungsschwankungen und Schlafmuster zu überwachen.
- Füllen Sie eine Umfrage zur Verhaltensbewertung aus, die sich auf das Verhalten und die Schlafmuster des Kindes bezieht.
- Erhalten Sie häufige Messungen der Körpertemperatur.
- Sammeln Sie mehrere Speichelproben über einen Zeitraum von 24 Stunden.
NIH-Zulassungsphase:
- Kinder werden für 2-3 Nächte zur Behandlung mit hellem Licht in das NIH Clinical Center aufgenommen. Sie bleiben für abwechselnde Zeiträume in ihren Räumen, in denen sie standardmäßigem gedämpftem Raumlicht und hellem Licht ausgesetzt sind, wobei eine Lichtbox verwendet wird, die sich in einem Abstand von 3 bis 5 Fuß vom Kind befindet. Zur Überwachung der kindlichen Aufmerksamkeit dient ein Elektroenzephalogramm (EEG) mit zusätzlichen Elektroden zur Aufzeichnung der Augenbewegungen. Zwischen 8.00 und 18.00 Uhr werden Serienblutproben entnommen, um den Melatoninspiegel zu messen. Ein Elternteil bewertet die Stimmung und das Verhalten des Kindes während der zweitägigen Testphase.
- Kinder werden für 2-3 Nächte zur Melatoninbehandlung in das NIH Clinical Center aufgenommen. Sie nehmen vor dem Schlafengehen eine Einzeldosis Melatonin oder eine Placebo-Tablette ein. Tagsüber werden EEG-Elektroden platziert, um die Augenbewegungen zu verfolgen. Zwischen 19.00 Uhr und 7.00 Uhr werden Serienblutproben entnommen, um den Melatoninspiegel zu messen. Ein Elternteil bewertet das Verhalten und die Stimmung des Kindes wie für die helle Lichtstudie beschrieben.
- Kinder können eine oder beide Behandlungen mit hellem Licht und Melatonin erhalten.
Teil 2 Ambulante Studie
Kinder nehmen zu Hause an einem kombinierten Helllicht-Melatonin-Versuch teil. Sie werden über einen Zeitraum von 11 Wochen den gleichen Verfahren unterzogen, die in der Vorversuchsphase zu Hause in Teil 1 beschrieben wurden (Actiwatch, Verhaltensbeurteilungen, Körpertemperaturmessungen, Speichelproben). Wenn keine Speichelproben für Melatonintests entnommen werden können, können stattdessen 24-Stunden-Urinproben entnommen werden.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das Smith-Magenis-Syndrom (SMS) ist ein seltenes (1/25.000) klinisch erkennbares Syndrom, das durch die folgenden Merkmale gekennzeichnet ist: ein ausgeprägtes Muster geringfügiger kraniofazialer und skelettaler Anomalien, ausdrucksstarke Sprech-/Sprachverzögerungen, psychomotorische und Wachstumsverzögerung und ein auffälliges neurologisches Verhalten Phänotyp. Dieser Phänotyp umfasst Stereotypien, selbstverletzendes und aggressives Verhalten und eine chronische Schlafstörung, die mit einem invertierten zirkadianen Melatoninrhythmus einhergeht. Schlafstörungen umfassen Tagesmüdigkeit, frühes Einschlafen und frühes Erwachen am Morgen. Gestörter Schlaf ist der stärkste Prädiktor für maladaptives Verhalten bei Kindern mit SMS. Verminderter nächtlicher Schlaf ist bei SMS praktisch universell und stellt eine große Herausforderung für den Patienten und seine Familie dar. Die Mehrheit (mehr als 95 %) der Fälle ist auf eine interstitielle Deletion von 17p11.2 zurückzuführen; Es werden jedoch auch seltene Fälle aufgrund von RAI1-Genmutationen gemeldet.
Einer der wahrscheinlich zu diesen Schlafstörungen beitragenden Faktoren ist ein inverses zirkadianes Muster des schlaffördernden Hormons Melatonin. Bei SMS ist Plasmamelatonin tagsüber hoch und nachts niedrig, was dem normalen Muster entgegengesetzt ist. Der zugrunde liegende Grund für dieses regelmäßige Melatoninsekretionsmuster tagsüber ist unbekannt. Nach unserem Wissen ist dieses Muster für Personen mit SMS charakteristisch und nirgendwo anders zu finden. SMS bietet daher ein einzigartiges menschliches Syndrom für die Untersuchung der Melatoninfunktion. Gegenwärtig gibt es keine wirksame Behandlung von Schlafstörungen bei SMS. Darüber hinaus laufen in den USA derzeit keine kontrollierten Behandlungsstudien mit dem spezifischen Ziel, das bei dieser Krankheit beobachtete gestörte Schlafmuster zu korrigieren.
Ziel dieser Phase-1-Behandlungsstudie ist es, die Qualität des nächtlichen Schlafs zu verbessern und den Schlafbedarf tagsüber zu verringern, indem bei Kindern mit Smith-Magenis-Syndrom (SMS) ein normales zirkadianes Muster des Melatoninspiegels wiederhergestellt wird. Wir sagen voraus, dass das umgekehrte Freisetzungsmuster durch die Kombination einer nicht-pharmakologischen Unterdrückung der Tages-Melatonin-Freisetzung und eines pharmakologischen Ersatzes von nächtlichem Melatonin korrigiert werden kann. Es wird erwartet, dass negative Verhaltensweisen, die mit angesammelten Schlafschulden verbunden sind, abnehmen, wenn sich die Schlafqualität verbessert.
Zwei Behandlungsmodalitäten werden einzeln und in Kombination evaluiert: 1) lichtinduzierte Unterdrückung der Freisetzung von Melatonin am Tag und Verzögerung des Nachtschlafs; und 2) pharmakologischer Ersatz von nächtlichem Melatonin. Der im Blut gemessene Melatoninspiegel (vor vs. nach der Behandlung) dient als primärer Ergebnisparameter. In dieser Studie wird eine vom Clinical Center Pharmaceutical Development Services (CC-PDS) entwickelte dTR-Melatonin-Tablette verwendet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
SMS-Probanden, die in Protokoll 01-HG-0109 eingeschrieben sind, werden zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen. Das Protokoll 01-HG-0109 hat ungefähr 90 SMS-Subjekte.
Die stationäre Aufnahme von SMS-Patienten für die dTR-MT-Studie wird verschoben, bis die BL-Studie 10 SMS-Probanden abgeschlossen hat, die zu Studienbeginn (T0) die erwarteten SMS-invertierten MT-Tagesprofile aufweisen.
SMS-Probanden (N = 12-15 pro Behandlungsziel; insgesamt 60 Einschreibungen):
- Männlich und weiblich, im Kindesalter (durchschnittlich 5-16 Jahre alt; unter 5 Jahre auf Einzelfallbasis), alle Ethnien mit bestätigter SMS-Diagnose (del 17p11.2). In einigen Fällen kann ein molekularzytogenetisches FISH-Screening (RAI1-FISH-Sonde) erforderlich sein, um die SMS-Diagnose vor der Aufnahme zu bestätigen.
- Präpubertär (weniger als oder gleich Tanner-Stadium II).
- Keine Vorgeschichte von Anfällen
- Probanden, die keine Medikamente einnehmen und/oder bereit sind, Schlaf-/Verhaltensmedikamente während des Studienversuchs abzusetzen, erhalten Vorrang. Wir erwarten ein erhebliches Interesse von Familien, deren Kinder derzeit im 01-HG-0109-Protokoll eingeschrieben sind. Wir werden auch drogenfreie Neuempfehlungen (Eigenempfehlungen und/oder über Gesundheitsdienstleister) für die Registrierung in Betracht ziehen.
- Dokumentierte Schlafstörung (durch Schlaftagebuch und/oder Aktigraphie).
Nicht betroffene gesunde Kontrollsubjekte (N=15). Die Pharmakokinetik der Melatoninfreisetzung durch die dTR-Tablette wird vor der Verwendung in der stationären SMS-Studie an nicht betroffenen gesunden Kontrollpersonen bewertet.
- Männer und Frauen jeder ethnischen Zugehörigkeit und im Alter zwischen 18 und 45 Jahren.
- Regelmäßiger (23:00–7:00 Uhr) Schlafplan für mindestens 1 Woche vor dem Studium.
- Nichtraucher, die keine Vorgeschichte von Anfällen haben.
- Bereit, den Kaffeekonsum für einen Zeitraum von 1-2 Wochen vor dem Test einzustellen.
- BMI innerhalb normaler Grenzen (10-90 Perzentil).
- Unbeeinflusst von SMS.
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
SMS-Betreff:
- Unfähigkeit, eine informierte Zustimmung zu erhalten.
- Versäumnis, die klinische Diagnose von SMS durch molekularzytogenetische (FISH) Standardmethoden und/oder DNA-basierte Mutationsanalyse des RAI1-Gens zu bestätigen.
- Netzhauterkrankungen: Makuladegeneration, Retinitis pigmentosa, Diabetes, grauer Star.
- Hauterkrankung: Lupus (Lupus erythematodes), Hautkrebs in der Vorgeschichte, Nebenwirkungen auf Sonne in der Vorgeschichte (Hautausschlag, Rötung).
- Photosensibilisierende Medikamente: Phenothiazine (Thorazin, Stelazin), Imipramin (AD), Porphyrine (Antitumor), Chloroquin (Antimalariamittel), Hydrocholorthiazin (Antihypertensivum, Diuretikum), Lithium (Stimmungsstabilisator) und/oder Antibiotika (Tetracyclin).
- SMS-Probanden mit umfangreichem Medikamentengebrauch können ausgeschlossen werden, abhängig von den verwendeten Medikamenten und davon, ob das Absetzen von Medikamenten für die Studie ein erhebliches Gesundheitsrisiko darstellt oder nicht. Dazu gehören Medikamente, die die Wachsamkeit am Tag beeinträchtigen könnten (z. B. einige Serotonin-Antagonisten wie Trazadon, SSRIs) und/oder MAO-Hemmer und/oder Antipsychotika (Risperidon) und/oder einige SSRIs (z. B. Fluvoxamin), die den Metabolismus von Melatonin beeinflussen /oder starke CYP1A2-Hemmer sind.
Gesunde Kontrollen für Erwachsene:
- Personen, bei denen eine Schlafstörung diagnostiziert wurde (z. B. unruhige Beine, Schlafapnoe), die bekanntermaßen den Schlaf beeinträchtigt, können nach Ermessen des PI ausgeschlossen werden.
- Keine Bereitschaft, den Koffeinkonsum (Schokolade, Kaffee, Tee) während der Studienzeit einzustellen.
- Personen mit umfangreichem Medikamentenkonsum können ausgeschlossen werden, abhängig von den verwendeten Medikamenten und davon, ob das Absetzen von Medikamenten für die Studie ein erhebliches Gesundheitsrisiko darstellt oder nicht. Dazu gehören Medikamente, die die Wachsamkeit am Tag beeinträchtigen könnten (z. B. einige Serotonin-Antagonisten wie Trazadon, SSRIs) und/oder MAO-Hemmer und/oder Antipsychotika (Risperidon) und/oder einige SSRIs (z. B. Fluvoxamin), die den Metabolismus von Melatonin beeinflussen /oder starke CYP1A2-Hemmer sind.
- Im Schichtdienst beschäftigt.
- Transmeridische Reisen innerhalb der letzten 2 Wochen.
- Benutze derzeit Melatonin.
- Frauen, die derzeit orale Kontrazeptiva (BCPs) einnehmen
- Schwangere und/oder stillende Mütter
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
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Veränderung des Melatoninspiegels (pg/ml) gegenüber dem Ausgangswert
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
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Verbesserte Schlafparameter (Aktigraphie). Erhöhte Wachsamkeit tagsüber. Vermindertes maladaptives Verhalten.
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Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Bi W, Saifi GM, Shaw CJ, Walz K, Fonseca P, Wilson M, Potocki L, Lupski JR. Mutations of RAI1, a PHD-containing protein, in nondeletion patients with Smith-Magenis syndrome. Hum Genet. 2004 Nov;115(6):515-24. doi: 10.1007/s00439-004-1187-6. Epub 2004 Sep 30.
- Slager RE, Newton TL, Vlangos CN, Finucane B, Elsea SH. Mutations in RAI1 associated with Smith-Magenis syndrome. Nat Genet. 2003 Apr;33(4):466-8. doi: 10.1038/ng1126. Epub 2003 Mar 24.
- De Leersnyder H, De Blois MC, Claustrat B, Romana S, Albrecht U, Von Kleist-Retzow JC, Delobel B, Viot G, Lyonnet S, Vekemans M, Munnich A. Inversion of the circadian rhythm of melatonin in the Smith-Magenis syndrome. J Pediatr. 2001 Jul;139(1):111-6. doi: 10.1067/mpd.2001.115018.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Verhaltenssymptome
- Psychische Störungen
- Pathologische Prozesse
- Erkrankungen des Nervensystems
- Dyssomnien
- Neurologische Manifestationen
- Neurobehaviorale Manifestationen
- Angeborene Anomalien
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Berufsbedingte Krankheit
- Neuroentwicklungsstörungen
- Anomalien, mehrere
- Chromosomenstörungen
- Chromosomenaberrationen
- Chronobiologische Störungen
- Aneuploidie
- Monosomie
- Erkrankung
- Schlaf-Wach-Störungen
- Parasomnien
- Entwicklungsstörungen
- Beschränkter Intellekt
- Selbstverletzendes Verhalten
- Schlafstörungen, zirkadianer Rhythmus
- Smith-Magenis-Syndrom
- Chromosomenlöschung
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Depressiva des zentralen Nervensystems
- Schutzmittel
- Antioxidantien
- Melatonin
Andere Studien-ID-Nummern
- 070076
- 07-HG-0076
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