Montelukast zur Behandlung von Bronchiolitis obliterans

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Alter über 6 Jahre.

Diagnose einer Bronchiolitis obliterans nach allogener oder autologer Stammzelltransplantation. Die Kriterien basieren auf den Definitionen, die vom Konsortium der National Institutes of Health (NIH) zur chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (cGVHD) erstellt wurden. Als Teil dieses Kriteriums muss bei Patienten ohne pathologischen Nachweis von BO ein weiteres Zeichen einer chronischen GVHD vorhanden sein. Für die Diagnose einer cGVHD muss mindestens Folgendes vorliegen: 1) ein Prozess, der sich von dem unterscheidet, der als akute GVHD diagnostiziert wurde, 2) das Vorhandensein eines diagnostischen Zeichens oder eines charakteristischen Zeichens, das durch einen anderen klinischen oder Labortest unterstützt wird, und 3) die Ausschluss anderer Pathologien (d.h. rezidivierender Krebs, Arzneimittelreaktion oder Infektion (siehe Anhang 5a für eine Liste diagnostischer Anzeichen). Um die Kriterien für die Diagnose einer Bronchiolitis obliterans zu erfüllen, müssen die Patienten alle 3 Kriterien erfüllen. Eine vorherige Lungengewebebiopsie wird analysiert und bestätigt, um Hinweise auf Bronchiolitis obliterans durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) zu zeigen, falls verfügbar. Wenn kein Gewebe zur Bestätigung verfügbar ist, wird keine neue Biopsie durchgeführt.

Bei Bronchiolitis obliterans:

1. Forciertes Ausatmungsvolumen 1 (FEV1) kleiner oder gleich 75 Prozent des durch Lungenfunktionsbewertung für Größe und Gewicht vorhergesagten Werts.
2. Nachweis von Lufteinschlüssen oder Verdickung der kleinen Atemwege oder Bronchiektasen in hochauflösender Computertomographie (CT) des Brustkorbs und Residualvolumen (RV) oder RV/erzwungene Vitalkapazität (FVC) von mehr als 120 Prozent und Nachweis einer chronischen GVHD eines anderen Organs ODER FEV1 / Vitalkapazitätsverhältnis (langsamer oder forcierter VC, je nachdem, welcher Wert größer ist) weniger als 5 Prozent des vorhergesagten Alters oder weniger als 0,7 ODER pathologische Anzeichen einer bronchiolären Entzündung und Obstruktion des Lumens im Einklang mit einer BO-Diagnose. Bei Lungenfunktionstests werden Körperplethysmographie und keine Heliumstudien für relevante Werte verwendet, wenn eine Diskrepanz vorliegt, sofern verfügbar.

3. Fehlen einer aktiven Infektion mit angemessener Untersuchung klinischer Symptome, einschließlich radiologischer, mikrobiologischer und pathologischer Studien, wie vom PI oder LAI festgelegt.

   Bei den Patienten müssen außerdem 2 PFT-Messungen mit dokumentierten FEV1-Werten vorliegen, die größer als 3 Monate auseinander liegen, um die Eingangs-FEV1-Steigung zu berechnen. Alle verfügbaren früheren PFTs werden für die Berechnung der Basisliniensteigung verwendet. Bei erwachsenen Patienten wird das absolute FEV1 zur Steigungsberechnung verwendet; für pädiatrische Patienten wird der vorhergesagte Prozentsatz verwendet. Bei Patienten, die nach einem akuten Rückgang nach BMT ohne 2 Post-BMT-Werte mit einem Abstand von mehr als 3 Monaten aufgenommen wurden, kann der Prä-BMT-Wert als erster Wert und der Eingangs-PFT-Wert als zweiter Wert für die Steigungsberechnung verwendet werden. Die Baseline und PFT im 6. Zyklus sollten an der anfallenden Stelle durchgeführt werden.

   Vorherige Therapie: Bei Patienten mit chronischer BO-Diagnose, die behandelt wurden, ist jede vorherige Therapie, die chronisch über > 3 Monate verabreicht wurde, für die Aufnahme akzeptabel, solange der Patient keine konsistente Verbesserung aufgrund dieser Wirkstoffe in a gezeigt hat ein Monat (oder mehr) Beobachtungszeitraum vor der Einschreibung. Bei Patienten, die Steroide einnehmen, wird für den Beginn des 3-monatigen Überwachungszeitraums ein Steroid-Burst-Überschreiten und -Anstieg um ein halbes mg/kg/Tag in Betracht gezogen. Insbesondere werden dokumentierte interkurrente Infektionen, die mit antimikrobiellen Mitteln behandelt werden, die zu Verbesserungen gegenüber früheren Ausgangswerten führen, jedoch nicht darüber hinausgehen, nicht als Verbesserung angesehen, die auf eine immunsuppressive Therapie zurückzuführen ist. Patienten, die in den Monaten vor dem Eintritt in die Studie beständige Verbesserungen hatten, kommen nicht in Frage, da es keine Möglichkeit gibt, eine Verbesserung aufgrund von Montelukast im Vergleich zu einer anderen Therapie zu erkennen. Alternativ ist auch ein Patient mit einer neu diagnostizierten Bronchiolitis obliterans, die durch einen neuen Abfall des FEV1 gekennzeichnet ist, für diese Studie geeignet. Insbesondere Patienten, die Bronchodilatatoren oder andere Lungentherapien erhalten haben, können in diese Studie aufgenommen werden, solange Montelukast nicht Teil dieses Regimes ist.

   Leistungsstatus: Karnofsky- oder Lansky-Leistungsstatus größer oder gleich 40 Prozent (Anhang 1).

   Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben. Bei Patienten unter 18 Jahren muss ihr gesetzlicher Vormund eine Einverständniserklärung abgeben. Pädiatrische Patienten werden in Übereinstimmung mit den NIH-Richtlinien oder den Richtlinien der teilnehmenden Institutionen in eine altersgerechte Diskussion einbezogen.

   Leberfunktion: Die Patienten müssen vor der Aufnahme einen Nachweis einer angemessenen Leberfunktion haben, definiert durch Gesamtbilirubin von weniger als dem 3-fachen der oberen Normgrenze und Transaminasen von weniger als dem 5-fachen der oberen Normgrenze für altersgerechte Indizes.

   Herzfunktion: Die Patienten müssen vor der Einschreibung einen Nachweis über eine angemessene Herzfunktion haben, definiert durch eine Ejektionsfraktion von mehr als 25 Prozent, die innerhalb der letzten 6 Monate am NIH durchgeführt wurde, und das Fehlen von Symptomen einer Herzerkrankung am FHCRC, JHH oder Hackensack.

   Lungenfunktion: Die Patienten müssen einen FEV1-Wert größer oder gleich 20 Prozent haben, der für die Aufnahme in diese Studie vorhergesagt wurde.

   AUSSCHLUSSKRITERIEN:

   Grunderkrankungsstatus: Patienten mit einer Tumorlast, die größer als eine minimale Resterkrankung ist (d. h. Tumorlast, die nur mit molekularen Methoden nachgewiesen werden kann) von dieser Studie ausgeschlossen werden.

   Vorherige Behandlung nach der Transplantation mit Montelukast oder Zakirlukast innerhalb der letzten 2 Monate und Gesamtdauer der Therapie nicht länger als 3 Monate.

   Klinisch signifikante systemische Erkrankung mit Manifestationen einer signifikanten Organdysfunktion, die es nach Einschätzung des Haupt- oder assoziierten Prüfarztes unwahrscheinlich machen würde, dass der Patient die Protokolltherapie toleriert oder die Studie abschließt.

   Um für diese Studie in Frage zu kommen, müssen die Patienten mindestens 3 Monate lang ihr aktuelles cGVHD-Therapieschema mit stabilem oder abnehmendem FEV1 erhalten haben. Jeder Patient, der weniger als 3 Monate lang eine cGVHD-Therapie erhalten hat, muss vor der Aufnahme 3 Monate lang ohne Verbesserung des FEV1 überwacht werden.

   Beatmungspatienten sind ausgeschlossen.

   Patienten, die Rifampin oder Phenobarbital einnehmen, da diese Medikamente den Metabolismus von Montelukast verändern.

   Patienten, die mehr als eine altersgerechte Dosis Ibuprofen oder Aspirin enthaltende Produkte pro Tag einnehmen, die Cyclooxygenase hemmen, werden von dieser Studie ausgeschlossen. Die akzeptable Obergrenze für die tägliche Dosis von Aspirin für Erwachsene beträgt 650 mg/Tag und 800 mg/Tag für Ibuprophen. Für Kinder ist die akzeptable Obergrenze von Ibuprophen die pädiatrische Dosis pro Tag (weniger als 10 mg pro kg bis maximal 800 mg). Kinder sollten aufgrund des Risikos des Reye-Syndroms kein Aspirin einnehmen, es sei denn, ihr Arzt hat es ausdrücklich verordnet.

   Patienten mit einer Allergie gegen Montelukast in der Vorgeschichte.

   Schwangere Frauen und stillende Mütter werden aufgrund unbekannter Risiken für den sich entwickelnden Fötus von dieser Studie ausgeschlossen. Während der Studie müssen gebärfähige Patientinnen in der Lage sein, wirksamen Empfängnisverhütungsmaßnahmen zuzustimmen.