Montelukast para tratar la bronquiolitis obliterante

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Edad mayor a 6 años.

Diagnóstico de bronquiolitis obliterante después de trasplante alogénico o autólogo de células madre. Los criterios se basarán en las definiciones creadas por el consorcio de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) sobre la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD). Como parte de estos criterios, para pacientes sin evidencia patológica de BO, debe estar presente otro signo de EICH crónica. Para el diagnóstico de EICHc, debe estar presente como mínimo lo siguiente: 1) un proceso distinto al diagnosticado como EICH aguda, 2) la presencia de un signo diagnóstico o un signo distintivo respaldado por otra prueba clínica o de laboratorio, y 3) la exclusión de otras patologías (es decir, cáncer recurrente, reacción a medicamentos o infección (consulte el Apéndice 5a para obtener una lista de signos de diagnóstico). Para cumplir con los criterios para un diagnóstico de bronquiolitis obliterante, los pacientes deben cumplir con los 3 criterios. La biopsia de tejido pulmonar previa será analizada y confirmada para mostrar evidencia de bronquiolitis obliterante por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), si está disponible. Si no hay tejido disponible para confirmación, no se realizará una nueva biopsia.

Para la bronquiolitis obliterante:

1. Volumen espiratorio forzado 1 (FEV1) menor o igual al 75 por ciento del previsto por la evaluación de la función pulmonar para la altura y el peso.
2. Evidencia de atrapamiento de aire o engrosamiento de las vías respiratorias pequeñas o bronquiectasias en una tomografía computarizada (TC) de tórax de alta resolución y volumen residual (RV) o RV/capacidad vital forzada (FVC) superior al 120 % y evidencia de GVHD crónica de otro órgano, O FEV1 /capacidad vital (VC lenta o forzada, la que sea mayor) menos del 5 por ciento del valor previsto para la edad o menos de 0,7, O evidencia patológica de inflamación bronquiolar y obstrucción de la luz compatible con un diagnóstico de BO. Las pruebas de función pulmonar utilizarán pletismografía corporal y no estudios de helio para los valores pertinentes cuando exista una discrepancia, si está disponible.

3. Ausencia de infección activa con investigación adecuada de cualquier síntoma clínico que incluya estudios radiográficos, microbiológicos y patológicos según lo determine el PI o LAI.

   Los pacientes también deben tener 2 mediciones de PFT con valores de FEV1 documentados con más de 3 meses de diferencia para calcular la pendiente de entrada de FEV1. Todas las PFT anteriores disponibles se utilizarán para el cálculo de la pendiente de referencia. Para pacientes adultos, se utilizará el FEV1 absoluto para el cálculo de la pendiente; para pacientes pediátricos, se utilizará el porcentaje predicho. Para los pacientes inscritos después de una disminución aguda después de un BMT sin 2 valores posteriores al BMT con más de 3 meses de diferencia, el valor anterior al BMT se puede utilizar como el primer valor y el valor PFT de entrada puede ser el segundo para el cálculo de la pendiente. La línea de base y la PFT de 6.º ciclo deben realizarse en el sitio de acumulación.

   Terapia previa: para pacientes con un diagnóstico crónico de BO que han estado en tratamientos, cualquier terapia previa que se haya administrado de forma crónica durante > 3 meses será aceptable para la inscripción siempre que el paciente no haya demostrado una mejora constante atribuida a estos agentes en un un mes (o más) de período de observación anterior a la inscripción. Para los pacientes que toman esteroides, se considerará una ráfaga de esteroides superior y un aumento de medio mg/kg/día para el inicio del período de seguimiento de 3 meses. En particular, las infecciones intercurrentes documentadas que se tratan con antimicrobianos que resultan en mejoras, pero no por encima de las líneas de base anteriores, no se considerarán una mejora atribuible a la terapia inmunosupresora. Los pacientes que hayan tenido mejoras constantes en los meses anteriores al ingreso al ensayo no serán elegibles ya que no habrá forma de discernir la mejoría debido a montelukast versus otra terapia. Alternativamente, un paciente con un nuevo diagnóstico de bronquiolitis obliterante caracterizada por una nueva disminución en FEV1 también es elegible para este estudio. En particular, los pacientes que han recibido broncodilatadores u otras terapias pulmonares pueden incluirse en este estudio siempre que montelukast no forme parte de este régimen.

   Estado funcional: estado funcional de Karnofsky o Lansky mayor o igual al 40 por ciento (Apéndice 1).

   Capacidad para dar consentimiento informado. Para pacientes menores de 18 años, su tutor legal debe dar su consentimiento informado. Los pacientes pediátricos se incluirán en una discusión apropiada para su edad de acuerdo con las pautas del NIH o las pautas institucionales participantes.

   Función hepática: los pacientes deben tener evidencia de una función hepática adecuada antes de la inscripción, definida por una bilirrubina total inferior a 3 veces el límite superior normal y transaminasas inferiores a 5 veces el límite superior normal para los índices apropiados para la edad.

   Función cardíaca: los pacientes deben tener evidencia de una función cardíaca adecuada antes de la inscripción definida por una fracción de eyección superior al 25 por ciento realizada en los últimos 6 meses en NIH y ausencia de síntomas de enfermedad cardíaca en FHCRC, JHH o Hackensack.

   Función pulmonar: los pacientes deben tener un FEV1 mayor o igual al 20 por ciento previsto para su inclusión en este estudio.

   CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

   Estado de la enfermedad subyacente: pacientes con carga tumoral mayor que la enfermedad residual mínima (es decir, carga tumoral que solo puede detectarse por métodos moleculares) se excluiría de este estudio.

   Tratamiento previo posterior al trasplante con montelukast o zakirlukast en los últimos 2 meses y la duración total de la terapia no supera los 3 meses.

   Enfermedad sistémica clínicamente significativa con manifestaciones de disfunción orgánica significativa que, a juicio del investigador principal o asociado, haría poco probable que el paciente tolerara la terapia del protocolo o completara el estudio.

   Los pacientes deben haber estado en su régimen terapéutico actual cGVHD durante al menos 3 meses con FEV1 estable o en disminución para ser elegibles para este ensayo. Cualquier paciente que haya estado en terapia durante menos de 3 meses para cGVHD deberá ser monitoreado durante 3 meses sin mejoría en FEV1 antes de la inscripción.

   Se excluyen los pacientes ventilados.

   Pacientes que toman rifampicina o fenobarbital ya que estos medicamentos alteran el metabolismo de montelukast.

   Los pacientes que tomen más de una dosis adecuada para su edad de ibuprofeno o productos que contengan aspirina por día que inhiban la ciclooxigenasa serán excluidos de este ensayo. El límite superior aceptable para las dosis diarias de aspirina para adultos es de 650 mg/día y 800 mg/día de ibuprofeno. Para los niños, el límite superior aceptable de ibuprofeno es la dosis pediátrica por día (menos de 10 mg por kg hasta un máximo de 800 mg). Los niños no deben tomar aspirina debido al riesgo de síndrome de Reye a menos que su médico lo prescriba específicamente.

   Pacientes con antecedentes de alergia a montelukast.

   Las mujeres embarazadas y las madres lactantes serán excluidas de este ensayo debido a los riesgos desconocidos para el feto en desarrollo. Durante el estudio, los pacientes en edad fértil deben poder dar su consentimiento para utilizar medidas anticonceptivas eficaces.