Montelukast per il trattamento della bronchiolite obliterante

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Età superiore a 6 anni.

Diagnosi di bronchiolite obliterante dopo trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe. I criteri si baseranno sulle definizioni create dal consorzio del National Institutes of Health (NIH) sulla malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGVHD). Come parte di questi criteri, per i pazienti senza evidenza patologica di BO, deve essere presente un altro segno di GVHD cronica. Per la diagnosi di cGVHD, deve essere presente almeno quanto segue: 1) un processo distinto da quello diagnosticato come GVHD acuto, 2) la presenza di un segno diagnostico o di un segno distintivo supportato da un altro test clinico o di laboratorio, e 3) il esclusione di altre patologie (es. cancro ricorrente, reazione al farmaco o infezione (vedere l'Appendice 5a per un elenco dei segni diagnostici). Per soddisfare i criteri per una diagnosi di bronchiolite obliterante, i pazienti devono soddisfare tutti e 3 i criteri. La precedente biopsia del tessuto polmonare sarà analizzata e confermata per mostrare evidenza di bronchiolite obliterante dal Laboratorio di patologia del National Cancer Institute (NCI), se disponibile. Se il tessuto non è disponibile per la conferma, non verrà eseguita una nuova biopsia.

Per bronchiolite obliterante:

1. Volume espiratorio forzato 1 (FEV1) inferiore o uguale al 75% del previsto dalla valutazione della funzione polmonare per altezza e peso.
2. Evidenza di intrappolamento aereo o ispessimento delle piccole vie aeree o bronchiectasie alla tomografia computerizzata (TC) del torace ad alta risoluzione e volume residuo (RV) o RV/capacità vitale forzata (FVC) superiore al 120% e evidenza di GVHD cronica di un altro organo, O FEV1 /capacità vitale (VC lenta o forzata a seconda di quale sia maggiore) rapporto inferiore al 5% del previsto per età o inferiore a 0,7, OPPURE evidenza patologica di infiammazione bronchiolare e ostruzione del lume coerente con una diagnosi di BO. I test di funzionalità polmonare utilizzeranno la pletismografia corporea e non gli studi sull'elio per i valori pertinenti in caso di discrepanza, se disponibile.

3. Assenza di infezione attiva con indagine appropriata di qualsiasi sintomo clinico per includere studi radiografici, microbiologici e patologici come determinato dal PI o LAI.

   I pazienti devono inoltre disporre di 2 misurazioni PFT con valori FEV1 documentati superiori a 3 mesi di distanza per calcolare la pendenza di ingresso FEV1. Tutti i PFT precedenti disponibili verranno utilizzati per il calcolo della pendenza della linea di base. Per i pazienti adulti, il FEV1 assoluto verrà utilizzato per il calcolo della pendenza; per i pazienti pediatrici, verrà utilizzata la percentuale prevista. Per i pazienti arruolati dopo un declino acuto in seguito a BMT senza 2 valori post-BMT superiori a 3 mesi di distanza, il valore pre-BMT può essere utilizzato come primo valore e il valore PFT di ingresso può essere il secondo per il calcolo della pendenza. La PFT al basale e al 6° ciclo deve essere eseguita nel sito di maturazione.

   Terapia precedente: per i pazienti con diagnosi cronica di BO che sono stati in trattamento, qualsiasi terapia precedente somministrata cronicamente per > 3 mesi sarà accettabile per l'arruolamento, a condizione che il paziente non abbia dimostrato un miglioramento consistente attribuito a questi agenti in un un mese (o più) di osservazione prima dell'arruolamento. Per i pazienti in terapia con steroidi, per l'inizio del periodo di monitoraggio di 3 mesi verrà preso in considerazione un burst di steroidi superiore e un aumento di mezzo mg/kg/giorno. In particolare, le infezioni intercorrenti documentate trattate con antimicrobici che determinano miglioramenti, ma non al di sopra dei valori basali precedenti, non saranno considerate un miglioramento attribuibile alla terapia immunosoppressiva. I pazienti che hanno avuto miglioramenti consistenti nei mesi precedenti l'ingresso nello studio non saranno eleggibili poiché non ci sarà modo di discernere il miglioramento dovuto a montelukast rispetto a un'altra terapia. In alternativa, è eleggibile per questo studio anche un paziente con una nuova diagnosi di bronchiolite obliterante caratterizzata da una nuova diminuzione del FEV1. In particolare, i pazienti che hanno ricevuto broncodilatatori o altre terapie polmonari possono essere inclusi in questo studio purché montelukast non faccia parte di questo regime.

   Performance status: Karnofsky o Lansky performance status maggiore o uguale al 40% (Appendice 1).

   Capacità di dare il consenso informato. Per i pazienti di età inferiore ai 18 anni, il loro tutore legale deve dare il consenso informato. I pazienti pediatrici saranno inclusi in una discussione appropriata all'età in conformità con le linee guida NIH o le linee guida istituzionali partecipanti.

   Funzionalità epatica: i pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità epatica prima dell'arruolamento definita da bilirubina totale inferiore a 3 volte il limite superiore della norma e transaminasi inferiore a 5 volte il limite superiore della norma per indici appropriati all'età.

   Funzionalità cardiaca: i pazienti devono avere prove di un'adeguata funzionalità cardiaca prima dell'arruolamento definito da frazione di eiezione superiore al 25 percento eseguita negli ultimi 6 mesi presso NIH e assenza di sintomi di malattia cardiaca presso FHCRC, JHH o Hackensack.

   Funzione polmonare: i pazienti devono avere un FEV1 maggiore o uguale al 20 percento previsto per l'inclusione in questo studio.

   CRITERI DI ESCLUSIONE:

   Stato della malattia di base: pazienti con carico tumorale superiore alla malattia minima residua (es. carico tumorale che può essere rilevato solo con metodi molecolari) sarebbe escluso da questo studio.

   Precedente trattamento post-trapianto con montelukast o zakirlukast negli ultimi 2 mesi e la durata totale della terapia non supera i 3 mesi.

   - Malattia sistemica clinicamente significativa con manifestazioni di significativa disfunzione d'organo che, a giudizio del Principal o Associate Investigator, renderebbe improbabile che il paziente tolleri la terapia del protocollo o completi lo studio.

   I pazienti devono essere stati sottoposti al loro attuale regime terapeutico per la cGVHD per almeno 3 mesi con FEV1 stabile o in diminuzione per essere ammessi a questo studio. Qualsiasi paziente che è stato in terapia per meno di 3 mesi per cGVHD dovrà essere monitorato per 3 mesi senza miglioramento del FEV1 prima dell'arruolamento.

   Sono esclusi i pazienti ventilati.

   Pazienti che assumono rifampicina o fenobarbital poiché questi farmaci alterano il metabolismo del montelukast.

   I pazienti che assumono più di una dose adeguata all'età di ibuprofene o prodotti contenenti aspirina al giorno che inibiscono la cicloossigenasi saranno esclusi da questo studio. Il limite superiore accettabile per le dosi giornaliere di aspirina per adulti è di 650 mg/giorno e di 800 mg/giorno di ibuprofene. Per i bambini, il limite superiore accettabile di ibuprofene è la dose pediatrica al giorno (da meno di 10 mg per kg a un massimo di 800 mg). I bambini non devono assumere l'aspirina a causa del rischio di sindrome di Reye a meno che non sia specificamente prescritta dal proprio medico.

   Pazienti con una storia di allergia al montelukast.

   Le donne incinte e le madri che allattano saranno escluse da questo studio a causa di rischi sconosciuti per il feto in via di sviluppo. Durante lo studio, i pazienti in età fertile devono essere in grado di acconsentire all'utilizzo di efficaci misure di controllo delle nascite.