Montelukast til behandling af Bronchiolitis Obliterans

• INKLUSIONSKRITERIER:

Alder over 6 år.

Diagnose af bronchiolitis obliterans efter allogen eller autolog stamcelletransplantation. Kriterierne vil være baseret på definitionerne skabt af National Institutes of Health (NIH) konsortium om kronisk graft versus værtssygdom (cGVHD). Som en del af disse kriterier skal der for patienter uden patologisk tegn på BO være et andet tegn på kronisk GVHD til stede. For diagnosticering af cGVHD skal mindst følgende være til stede: 1) en proces, der adskiller sig fra den, der er diagnosticeret som akut GVHD, 2) tilstedeværelsen af ​​et diagnostisk tegn eller et karakteristisk tegn understøttet af en anden klinisk eller laboratorietest, og 3) udelukkelse af andre patologier (dvs. tilbagevendende kræft, lægemiddelreaktion eller infektion (se bilag 5a for en liste over diagnostiske tegn.). For at opfylde kriterierne for en diagnose af bronchiolitis obliterans skal patienter opfylde alle 3 kriterier. Tidligere lungevævsbiopsi vil blive analyseret og bekræftet for at vise tegn på bronchiolitis obliterans af National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology, hvis det er tilgængeligt. Hvis væv ikke er tilgængeligt til bekræftelse, vil en ny biopsi ikke blive udført.

For bronchiolitis obliterans:

1. Forceret ekspiratorisk volumen 1 (FEV1) mindre end eller lig med 75 procent af forudsagt ved lungefunktionsevaluering for højde og vægt.
2. Beviser for luftindfangning eller lille luftvejsfortykkelse eller bronkiektasi på højopløsnings thorax computertomografi (CT) og restvolumen (RV) eller RV/forceret vitalkapacitet (FVC) større end 120 procent og tegn på kronisk GVHD af et andet organ, ELLER FEV1 / vital kapacitet (langsom eller forceret VC, alt efter hvad der er størst) forhold mindre end 5 procent af forventet for alder eller mindre end 0,7, ELLER patologiske tegn på bronchiolær inflammation og obstruktion af lumen i overensstemmelse med en diagnose af BO. Lungefunktionstests vil bruge kropsplethysmografi og ikke heliumundersøgelser for relevante værdier, når der er en uoverensstemmelse, hvis tilgængelig.

3. Fravær af aktiv infektion med passende undersøgelse af eventuelle kliniske symptomer til at inkludere radiografiske, mikrobiologiske og patologiske undersøgelser som bestemt af PI eller LAI.

   Patienter skal også have 2 PFT-målinger med dokumenterede FEV1-værdier større end 3 måneders mellemrum for at beregne indgangs-FEV1-hældningen. Alle tilgængelige tidligere PFT'er vil blive brugt til beregning af basislinjehældning. For voksne patienter vil den absolutte FEV1 blive brugt til hældningsberegning; for pædiatriske patienter vil den forudsagte procent blive brugt. For patienter indskrevet efter et akut fald efter BMT uden 2 post-BMT-værdier med mere end 3 måneders mellemrum, kan præ-BMT-værdien bruges som den første værdi, og indgangs-PFT-værdien kan være den anden til hældningsberegningen. Baseline og 6. cyklus PFT skal udføres på det påløbende sted.

   Tidligere behandling: For patienter med en kronisk diagnose af BO, som har været i behandlinger, vil enhver tidligere behandling, der er blevet administreret kronisk i > 3 måneder, være acceptabel til optagelse, så længe patienten ikke har vist konsekvent forbedring tilskrevet disse midler i en en måneds (eller mere) observationsperiode forud for tilmeldingen. For patienter på steroider vil et steroidudbrud, der overstiger og stigning på en halv mg/kg/dag, blive overvejet i starten af ​​den 3 måneder lange monitoreringsperiode. Især vil dokumenterede interkurrente infektioner, der behandles med antimikrobielle stoffer, der resulterer i forbedringer til, men ikke over tidligere baselines, ikke blive betragtet som en forbedring, der kan tilskrives immunsuppressiv terapi. Patienter, der har haft konsekvente forbedringer i månederne forud for start af forsøget, vil ikke være berettigede, da der ikke vil være nogen måde at se forbedring på grund af montelukast versus en anden behandling. Alternativt er en patient med en ny diagnose bronchiolitis obliterans karakteriseret ved et nyt fald i FEV1 også berettiget til denne undersøgelse. Især kan patienter, der har modtaget bronkodilatatorer eller andre pulmonale terapier, inkluderes i denne undersøgelse, så længe montelukast ikke er en del af dette regime.

   Ydeevnestatus: Karnofsky eller Lansky præstationsstatus større end eller lig med 40 procent (bilag 1).

   Evne til at give informeret samtykke. For patienter under 18 år skal deres værge give informeret samtykke. Pædiatriske patienter vil blive inkluderet i en aldersegnet diskussion i overensstemmelse med NIH-retningslinjer eller deltagende institutionelle retningslinjer.

   Leverfunktion: Patienter skal have bevis for tilstrækkelig leverfunktion før optagelse defineret ved total bilirubin mindre end 3 gange den øvre grænse for normal og transaminaser mindre end 5 gange den øvre grænse for normal for alder passende indekser.

   Hjertefunktion: Patienter skal have bevis for tilstrækkelig hjertefunktion før tilmelding defineret ved ejektionsfraktion på mere end 25 procent udført inden for de sidste 6 måneder på NIH og fravær af symptomer på hjertesygdom ved FHCRC, JHH eller Hackensack.

   Lungefunktion: Patienter skal have en FEV1 større end eller lig med 20 procent forudsagt til inklusion i denne undersøgelse.

   EXKLUSIONSKRITERIER:

   Underliggende sygdomsstatus: Patienter med tumorbyrde større end minimal resterende sygdom (dvs. tumorbyrde, der kun kan påvises ved molekylære metoder) ville blive udelukket fra denne undersøgelse.

   Forudgående post-transplantationsbehandling med montelukast eller zakirlukast inden for de seneste 2 måneder, og den samlede behandlingsvarighed overstiger ikke 3 måneder.

   Klinisk signifikant systemisk sygdom med manifestationer af betydelig organdysfunktion, som efter rektors eller associeret investigator vurderer, at det er usandsynligt, at patienten tolererer protokolbehandlingen eller fuldfører undersøgelsen.

   Patienter skal have været på deres nuværende cGVHD-terapeutiske regime i mindst 3 måneder med stabil eller faldende FEV1 for at være berettiget til dette forsøg. Enhver patient, der har været i behandling i mindre end 3 måneder for cGVHD, skal overvåges i 3 måneder uden forbedring af FEV1 før indskrivning.

   Ventilerede patienter er udelukket.

   Patienter, der tager rifampin eller phenobarbital, da disse lægemidler ændrer metabolismen af ​​montelukast.

   Patienter, der tager mere end én alderssvarende dosis af ibuprofen- eller aspirinholdige produkter om dagen, som hæmmer cyclooxygenase, vil blive udelukket fra dette forsøg. Den acceptable øvre grænse for daglige doser af aspirin for voksne er 650 mg/dag og 800 mg/dag af ibuprophen. For børn er den acceptable øvre grænse for ibuprophen pædiatrisk dosis pr. dag (mindre end 10 mg pr. kg til et maksimum på 800 mg). Børn bør ikke tage aspirin på grund af risikoen for Reyes syndrom, medmindre det specifikt er ordineret af deres læge.

   Patienter med en anamnese med allergi over for montelukast.

   Gravide kvinder og ammende mødre vil blive udelukket fra dette forsøg på grund af ukendte risici for det udviklende foster. Mens de er under undersøgelse, skal patienter i den fødedygtige alder være i stand til at give samtykke til at anvende effektive præventionsforanstaltninger.