Montelukast w leczeniu zarostowego zapalenia oskrzelików

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Wiek powyżej 6 lat.

Diagnostyka zarostowego zapalenia oskrzelików po allogenicznym lub autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Kryteria będą oparte na definicjach stworzonych przez konsorcjum National Institutes of Health (NIH) zajmujące się przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD). W ramach tego kryterium u pacjentów bez patologicznych objawów BO musi występować jeszcze jeden objaw przewlekłej GVHD. Do rozpoznania cGVHD muszą być obecne co najmniej następujące elementy: 1) proces inny niż zdiagnozowany jako ostra GVHD, 2) obecność znaku diagnostycznego lub charakterystycznego znaku popartego innym testem klinicznym lub laboratoryjnym oraz 3) wykluczenie innych patologii (np. nawracający rak, reakcja na lek lub infekcja (lista objawów diagnostycznych znajduje się w Załączniku 5a). Aby spełnić kryteria rozpoznania zarostowego zapalenia oskrzelików, pacjenci muszą spełniać wszystkie 3 kryteria. Wcześniejsza biopsja tkanki płucnej zostanie przeanalizowana i potwierdzona w celu wykazania dowodów zarostowego zapalenia oskrzelików przez Laboratorium Patologii Narodowego Instytutu Raka (NCI), jeśli jest dostępna. Jeśli tkanka nie jest dostępna do potwierdzenia, nowa biopsja nie zostanie przeprowadzona.

W przypadku zarostowego zapalenia oskrzelików:

1. Wymuszona objętość wydechowa 1 (FEV1) mniejsza lub równa 75 procent przewidywanej na podstawie oceny czynności płuc dla wzrostu i masy ciała.
2. Dowody na uwięzienie powietrza lub niewielkie pogrubienie dróg oddechowych lub rozstrzenie oskrzeli w tomografii komputerowej klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości (CT) i objętość zalegającą (RV) lub RV/natężoną pojemność życiową (FVC) większą niż 120 procent oraz dowody na przewlekłą GVHD innego narządu, LUB FEV1 / wskaźnik pojemności życiowej (wolny lub wymuszony VC, w zależności od tego, który jest większy) mniejszy niż 5 procent wartości należnej dla wieku lub mniejszy niż 0,7 LUB patologiczne dowody zapalenia oskrzelików i niedrożności światła zgodne z rozpoznaniem BO. Testy czynnościowe płuc będą wykorzystywać pletyzmografię ciała, a nie badania helu dla istotnych wartości, jeśli istnieje rozbieżność.

3. Brak czynnej infekcji z odpowiednim badaniem wszelkich objawów klinicznych, w tym badaniami radiograficznymi, mikrobiologicznymi i patologicznymi określonymi przez PI lub LAI.

   Pacjenci muszą również wykonać 2 pomiary PFT z udokumentowanymi wartościami FEV1 w odstępie większym niż 3 miesiące, aby obliczyć początkowe nachylenie FEV1. Wszystkie dostępne wcześniejsze PFT zostaną wykorzystane do obliczenia nachylenia linii bazowej. W przypadku dorosłych pacjentów do obliczenia nachylenia zostanie wykorzystana bezwzględna wartość FEV1; w przypadku pacjentów pediatrycznych zastosowany zostanie przewidywany procent. W przypadku pacjentów włączonych po ostrym spadku po BMT bez 2 wartości po BMT w odstępie większym niż 3 miesiące, wartość przed BMT może być wykorzystana jako pierwsza wartość, a wejściowa wartość PFT może być drugą wartością do obliczenia nachylenia. Wyjściowy i 6-ty cykl PFT należy wykonać w miejscu naliczania.

   Wcześniejsza terapia: W przypadku pacjentów z przewlekłą diagnozą BO, którzy byli leczeni, jakakolwiek wcześniejsza terapia stosowana przewlekle przez > 3 miesiące będzie dopuszczalna do włączenia do badania, o ile pacjent nie wykaże stałej poprawy przypisywanej tym lekom w miesięczny (lub dłuższy) okres obserwacji poprzedzający wpis. W przypadku pacjentów przyjmujących steroidy, na początku 3-miesięcznego okresu monitorowania zostanie rozważony wyrzut sterydów przekraczający i zwiększający się o pół mg/kg mc./dobę. W szczególności udokumentowane współistniejące infekcje, które są leczone środkami przeciwdrobnoustrojowymi, które skutkują poprawą do poprzednich wartości wyjściowych, ale nie powyżej, nie będą uważane za poprawę, którą można przypisać terapii immunosupresyjnej. Pacjenci, u których nastąpiła stała poprawa w miesiącach poprzedzających włączenie do badania, nie będą się kwalifikować, ponieważ nie będzie możliwości rozróżnienia poprawy po zastosowaniu montelukastu w porównaniu z inną terapią. Alternatywnie, do tego badania kwalifikuje się również pacjent z nowym rozpoznaniem zarostowego zapalenia oskrzelików, charakteryzujący się nowym spadkiem FEV1. W szczególności pacjenci, którzy otrzymywali leki rozszerzające oskrzela lub inne terapie płucne, mogą być włączeni do tego badania, o ile montelukast nie jest częścią tego schematu.

   Status sprawności: Stan sprawności Karnofsky'ego lub Lansky'ego większy lub równy 40 procent (Załącznik 1).

   Umiejętność wyrażenia świadomej zgody. W przypadku pacjentów poniżej 18 roku życia ich opiekun prawny musi wyrazić świadomą zgodę. Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni do dyskusji odpowiedniej dla wieku, zgodnie z wytycznymi NIH lub uczestniczącymi wytycznymi instytucji.

   Czynność wątroby: przed włączeniem do badania pacjenci muszą mieć dowody na prawidłową czynność wątroby, określoną jako stężenie bilirubiny całkowitej poniżej 3-krotności górnej granicy normy i aminotransferaz poniżej 5-krotności górnej granicy normy dla wskaźników odpowiednich dla wieku.

   Czynność serca: przed włączeniem do badania pacjenci muszą mieć dowody na odpowiednią czynność serca, określoną na podstawie frakcji wyrzutowej większej niż 25% wykonanej w ciągu ostatnich 6 miesięcy w NIH i braku objawów choroby serca w FHCRC, JHH lub Hackensack.

   Czynność płuc: pacjenci muszą mieć wartość FEV1 większą lub równą 20 procentom przewidywanym do włączenia do tego badania.

   KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

   Stan choroby podstawowej: pacjenci z masą guza większą niż minimalna choroba resztkowa (tj. obciążenie nowotworem, które można wykryć jedynie metodami molekularnymi) zostałoby wykluczone z tego badania.

   Wcześniejsze leczenie potransplantacyjne montelukastem lub zakirlukastem w ciągu ostatnich 2 miesięcy, a całkowity czas leczenia nie przekracza 3 miesięcy.

   Klinicznie znacząca choroba ogólnoustrojowa z objawami istotnej dysfunkcji narządowej, która w ocenie głównego lub współpracownika badacza sprawi, że pacjent nie będzie tolerował terapii zgodnej z protokołem ani nie ukończy badania.

   Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci muszą być na swoim obecnym schemacie terapeutycznym cGVHD przez co najmniej 3 miesiące ze stabilnym lub zmniejszającym się FEV1. Każdy pacjent, który był leczony z powodu cGVHD przez mniej niż 3 miesiące, przed włączeniem do badania będzie musiał być monitorowany przez 3 miesiące bez poprawy FEV1.

   Pacjenci wentylowani są wykluczeni.

   Pacjenci przyjmujący ryfampicynę lub fenobarbital, ponieważ leki te zmieniają metabolizm montelukastu.

   Pacjenci przyjmujący dziennie więcej niż jedną odpowiednią dla wieku dawkę ibuprofenu lub produktów zawierających aspirynę, które hamują cyklooksygenazę, zostaną wykluczeni z tego badania. Dopuszczalna górna granica dziennej dawki aspiryny dla dorosłych wynosi 650 mg/dobę i 800 mg/dobę ibuprofenu. W przypadku dzieci dopuszczalną górną granicą dawki ibuprofenu jest dawka pediatryczna na dzień (mniej niż 10 mg na kg masy ciała do maksymalnie 800 mg). Dzieci nie powinny przyjmować aspiryny ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu Reye'a, chyba że lekarz zaleci inaczej.

   Pacjenci z alergią na montelukast w wywiadzie.

   Kobiety w ciąży i matki karmiące zostaną wykluczone z tego badania z powodu nieznanego ryzyka dla rozwijającego się płodu. Podczas badania pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć możliwość wyrażenia zgody na zastosowanie skutecznych środków kontroli urodzeń.