Vergleich von Biomatrix und Gazelle bei ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) (COMFORTABLE)

Hintergrund

Stent-Studie:

Es hat sich gezeigt, dass eine routinemäßige invasive Strategie mit perkutaner Koronarintervention (PCI) das Überleben und die Vermeidung wiederkehrender Myokardinfarkte im Vergleich zu einer Thrombolyse bei Patienten mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) verbessert. Zusätzlich zur standardmäßigen medizinischen Behandlung beseitigt PCI unter Verwendung von Koronararterienstents nicht nur die zugrunde liegende stenotische Läsion, sondern bietet auch ein mechanisches Mittel zur Plaquestabilisierung, normalisiert den koronaren Blutfluss, reduziert Scherbelastungen und lokale intrakoronare Thrombosen. Ungeachtet dessen ist die Implantation von Koronararterienstents mit einer arteriellen Verletzung verbunden, die eine vaskuloproliferative Kaskade auslöst und als Folge strukturelle Veränderungen der Gefäßwand hervorruft. Die Implantation von Bare-Metal-Stents (BMS) während primärer perkutaner Koronarinterventionen (P-PCI) bei STEMI-Patienten führte bei bis zu 20 % der Patienten zu einer Restenose und senkte nachweislich nicht die Mortalitäts- und Reinfarktrate. Randomisierte Studien und Metaanalysen zeigten, dass die Verwendung von medikamentenfreisetzenden Stents (DES) im Vergleich zu BMS bei Patienten mit STEMI die Rate der Revaskularisierung der Zielläsion (TLR) signifikant reduziert, ohne negative Auswirkungen auf die Sterblichkeits- und Myokardinfarktrate von bis zu eins Jahr.

Es bestehen jedoch nach wie vor wichtige Vorbehalte hinsichtlich der Sicherheit von DES bei Patienten mit STEMI, und Hinweise auf eine Schädigung können sich möglicherweise erst im Rahmen einer längerfristigen Nachbeobachtung ergeben. Die DES-Implantation in die verantwortlichen Läsionen von Patienten mit akutem Koronarsyndrom wurde als unabhängiger Prädiktor für eine späte Stentthrombose identifiziert. Im Gegensatz zu BMS, das bei STEMI-Patienten in ein prothrombotisches, entzündliches Milieu aufgebrochener Plaques implantiert wird, kann DES zu aneurysmatischen Veränderungen der angrenzenden Gefäßwand führen. Es wurde festgestellt, dass DES der ersten Generation, das in STEMI-Läsionen implantiert wurde, im Vergleich zu BMS mit einer erheblichen Verzögerung der Heilung verbunden war. Darüber hinaus wurden in STEMI-Läsionen implantierte DES im Vergleich zu in stabile Läsionen implantierten DES mit einer höheren Häufigkeit unvollständig angebrachter und nicht abgedeckter Streben in Verbindung gebracht, wie mittels OCT beurteilt wurde. Diese Daten deuten auf ein deutlich erhöhtes Risiko für thrombotische Spätkomplikationen im Zusammenhang mit DES hin. Das Phänomen der aneurysmatischen Veränderung der Gefäßwand kann zu einer unvollständigen Stentapposition führen, was wiederum zu Spätkomplikationen wie Stentthrombose, wiederkehrendem Myokardinfarkt und Tod führen kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Koronararterienstents zwar einen routinemäßigen medizinischen Eingriff zur Verbesserung des akuten und langfristigen Ergebnisses bei STEMI-Patienten darstellen, es liegen jedoch nur sehr begrenzte Informationen über das langfristige klinische Ergebnis und strukturelle Veränderungen der angrenzenden Gefäßwand vor.

DES der ersten Generation mit kontrollierter Freisetzung von Sirolimus oder Paclitaxel aus haltbaren Polymeren hat bei Patienten mit STEMI zu einer Reduzierung angiographischer und klinischer Restenosewerte geführt. Limus-Analoga sind als ortsspezifische Wirkstoffe wirksamer als Paclitaxel, um das neointimale Wachstum zu reduzieren und Revaskularisierungsverfahren zu wiederholen. Späte Stentthrombosen treten jedoch aufgrund der verzögerten Heilung und Reendothelialisierung eher bei medikamentenfreisetzenden Stents der ersten Generation auf als bei Bare-Metal-Stents. Darüber hinaus können Überempfindlichkeitsreaktionen durch die Polymere das Risiko einer Stentthrombose weiter erhöhen. Aufgrund des direkten Kontakts mit dem nekrotischen Kern können diese Effekte bei rupturierten Plaques von STEMI-Patienten besonders ausgeprägt sein.

Der im vorliegenden Vorschlag zu untersuchende Biolimus-freisetzende Stent weist mehrere Merkmale auf, die die oben genannten Nebenwirkungen abschwächen. Erstens wird die Polymer-Arzneimittel-Kombination ausschließlich auf die abluminale Stentstrebenoberfläche (und nicht umfänglich) aufgetragen, wodurch die Exposition gegenüber der Gefäßwand maximiert und gleichzeitig die Freisetzung in den Kreislauf minimiert wird. Zweitens wird das Medikament (Biolimus A9) aus einem biologisch abbaubaren Polymer freigesetzt, das innerhalb von 6–9 Monaten vollständig in Kohlendioxid und Wasser zerfällt, wodurch der Stent eher einem BMS ähnelt. Kürzlich wurde die Sicherheit und Wirksamkeit des Biolimus-freisetzenden Stents unter Verwendung eines biologisch abbaubaren Polymers in einer großen Studie mit 1.707 Patienten, die sich einer PCI unterzogen, nachgewiesen. Während die Gesamtergebnisse im Vergleich zum Sirolimus-freisetzenden Stent hinsichtlich aller Sicherheits- und Wirksamkeitsendpunkte eine Nichtunterlegenheit zeigten, zeigte der Biolimus-freisetzende Stent in der vorab festgelegten Untergruppe der STEMI-Patienten bessere Ergebnisse in Bezug auf MACE, Stentthrombose und TLR.

Während die oben beschriebenen klinischen Daten ein günstiges Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil zeigen, müssen die vielversprechenden Ergebnisse der Subgruppenanalyse in einer speziellen randomisierten Studie an der Untergruppe der Patienten mit STEMI bestätigt werden. Ziel der vorliegenden Studie ist es daher, die Sicherheit und Wirksamkeit des Biolimus-freisetzenden Biomatrix-Stents mit einem Bare-Metal-Stent mit ansonsten identischem Design in einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie bei Patienten mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt zu vergleichen . Um das Problem der spät erworbenen Stentapposition und Stentstrebenabdeckung anzugehen, wird eine bildgebende Teilstudie mit Graustufen-IVUS und OCT durchgeführt.

Bildgebende Teilstudie:

A) Stent-Bildgebungs-Teilstudie Die Implantation von medikamentenfreisetzenden Stents in ein prothrombotisches, entzündliches Milieu aus gebrochener Plaque bei STEMI-Patienten kann zu aneurysmatischen Veränderungen der angrenzenden Gefäßwand führen, was möglicherweise zu einer unvollständigen Stentapposition führt, was wiederum einen Risikofaktor darstellen kann bei Spätkomplikationen mit ungünstigem Ausgang. Eine verzögerte und unvollständige Abdeckung und Endothelialisierung der Stentstreben ist eine weitere Reaktion der Gefäßwand und steht möglicherweise mit einem unerwünschten Spätergebnis in Zusammenhang, indem sie das Risiko einer späten Stentthrombose erhöht. OCT bietet eine wertvolle Modalität für die Beurteilung der Stentstrebenabdeckung mit einer zehnmal höheren Auflösung als IVUS. Kürzlich wurde in der OCT-Teilstudie der LEADERS-Studie gezeigt, dass Biolimus-freisetzende Stents im Vergleich zu Sirolimus-freisetzenden Stents nach 9 Monaten zu einer vollständigeren Abdeckung der Stentstreben führen. Um das biologische Verhalten eines DES der neueren Generation mit biologisch abbaubarem Polymer im Vergleich zu einem Bare-Metal-Stent zu vergleichen, wird eine bildgebende Teilstudie mit IVUS und OCT für detaillierte Analysen des Gefäßwandverhaltens nach und nach dem Eingriff durchgeführt.

B) Teilstudie zur Plaque-Bildgebung Obwohl sich das kurzfristige Ergebnis von Patienten mit ACS und STEMI in den letzten Jahren verbessert hat, bleibt das klinische Ergebnis nach einem Jahr durch wiederkehrende Myokardinfarkte und den Tod bei 10–15 % der Patienten erschwert. Frühere Studien mit Angioskopie deuten auf eine verzögerte Plaqueheilung, anhaltende Thromben und wiederkehrende Plaquerupturen als Hauptmechanismen für das Fortschreiten der Läsion und ihre klinischen Komplikationen hin. Allerdings sind diese Studien durch eine kleine Stichprobengröße, das Weglassen einer Nachuntersuchung, fehlende Korrelation mit leicht zugänglichen Serummarkern und die Nichtverfügbarkeit hochauflösender Bildgebungstechnologie wie OCT begrenzt. Darüber hinaus wird geschätzt, dass bei Patienten mit ACS in mehr als 40–80 % der Fälle mehr als eine rupturierte Plaque vorliegt, die häufig unbehandelt bleibt und daher zu langfristigen negativen klinischen Ergebnissen beitragen kann.

Häufigkeit, Verteilung, Zusammensetzung (TCFA versus Nicht-TCFA) und zeitbezogene Veränderungen der Plaques des gesamten Koronarbaums bei Patienten mit STEMI wurden bisher nicht dokumentiert, was hauptsächlich auf technische Einschränkungen der OCT-Bildgebungsmethode zurückzuführen ist. Für die vorliegende Studie verfügbare OCT-Systeme der neuen Generation werden die systematische Beurteilung langer Koronarsegmente ermöglichen. Die Kombination von IVUS-VH und OCT wird die Genauigkeit der Erkennung von Plaques und insbesondere von TCFA erheblich verbessern.

Daher können von der vorliegenden Studie neue Erkenntnisse über die Häufigkeit, Verteilung, Zusammensetzung und Entwicklung von Plaques in den Koronararterien und deren prognostischen Einfluss auf das klinische Ergebnis der Patienten erwartet werden. Da Patienten mit ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt im ersten Jahr unter einer Rate wiederkehrender ischämischer Ereignisse von 5–10 % leiden, können diese Ergebnisse wichtige therapeutische Implikationen für die medizinische Behandlung betroffener Patienten haben, um das Risiko eines erneuten Auftretens weiter zu verringern und die Prognose zu verbessern .

Zielsetzung

Es sollte die Überlegenheit des Biolimus-freisetzenden Stents (Biomatrix) im Vergleich zu einem ansonsten identischen Stent aus blankem Metall (Gazelle) im Hinblick auf den kombinierten Endpunkt Tod, Zielgefäß-bedingter Myokardinfarkt nach einem Jahr festgestellt werden.

Bildgebende Teilstudie Zum Vergleich der neointimalen Dicke und der Strebenabdeckung zwischen beiden Stenttypen in Läsionen von STEMI-Patienten nach 13 Monaten und zur Beurteilung der Häufigkeit, Verteilung und zeitbedingten Veränderungen der ursächlichen gegenüber den nicht ursächlichen Läsionen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung.

Methoden

Stent-Studie

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, multizentrische, randomisierte, vom Prüfer verblindete Studie, die an mehreren Standorten für interventionelle Kardiologie in der Schweiz und in Europa durchgeführt werden soll. Insgesamt 1100 Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder dem Biolimus-freisetzenden Stent mit biologisch abbaubarem Polymer oder einem Bare-Metal-Stent zugewiesen. Die Anzahl der Stents ist nicht pro Patient begrenzt, sie müssen jedoch konsequent entsprechend der zugewiesenen Behandlungszuteilung implantiert werden. Alle Patienten werden bis zu 5 Jahre nach der Stentimplantation klinisch beobachtet.

Bildgebende Teilstudie

100 von 1100 randomisierten Patienten, die die spezifischen Einschlusskriterien (siehe oben) erfüllen, werden vor und nach der Stentimplantation sowie während der Nachuntersuchung einer IVUS-VH und einer OCT der verantwortlichen Läsionen unterzogen. Darüber hinaus wird IVUS-VH/OCT in allen drei großen epikardialen Gefäßen zu Studienbeginn und in der Nachuntersuchung durchgeführt. Die Bildgebungsstudie wird an den Universitätskliniken Bern, Genf, Lausanne und Cardiocentro Lugano in der Schweiz durchgeführt.