Verhinderung der Umwandlung eines subsyndromalen Delirs in ein Delir auf der Intensivstation mit Haloperidol

Ein Delir tritt bei bis zu 50 % der Patienten auf, die nicht mechanisch beatmet werden, und bei bis zu 80 % der Patienten auf der Intensivstation, die mechanisch beatmet werden. Selbst nach Kontrolle auf vorbestehende Morbiditäten, Schwere der Erkrankung, Koma und Anwendung von Beruhigungsmitteln ist die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten, die auf der Intensivstation ein Delir entwickeln, nach 6 Monaten sterben, mehr als dreimal so hoch wie bei Patienten, die kein Delir entwickeln. (1-4) Darüber hinaus ist ein Intensiv-Delir vorhersagbar für eine dreifach höhere Reintubationsrate und > 10 zusätzliche Tage im Krankenhaus. (5) Jeder zusätzliche Tag der mechanischen Beatmung setzt die Patienten einem erhöhten Risiko für lebensbedrohliche Folgen wie beatmungsassoziierte Pneumonie und Barotrauma aus. Die Folgen des Delirs sind kumulativ; Beispielsweise ist jeder zusätzliche Tag, der im Delirium verbracht wird, mit einem um 20 % erhöhten Risiko für einen längeren Krankenhausaufenthalt und einem um 10 % erhöhten Sterberisiko verbunden. Angesichts dieser negativen Ergebnisse ist es nicht verwunderlich, dass ein Delir unabhängig davon mit wesentlich höheren Intensivstations- und Gesamtkrankenhauskosten verbunden ist als bei Patienten, die kein Delir entwickeln. (6) Bis zu einem Viertel der Patienten, die auf der Intensivstation ein Delir entwickeln, entwickeln eine langfristige kognitive Beeinträchtigung, die sich häufig als Demenz manifestiert. (7-10) Diese langfristige kognitive Beeinträchtigung nach der Intensivstation beeinträchtigt das Gedächtnis, die Aufmerksamkeit und die exekutiven Funktionen. Es beeinträchtigt daher die Fähigkeit, an den Arbeitsplatz zurückzukehren, beeinträchtigt die Aktivitäten des täglichen Lebens, erhöht den Bedarf an Institutionalisierung und verringert die Lebensqualität. (11-13) Mehr als 5.000.000 Patienten werden jedes Jahr auf einer Intensivstation in den Vereinigten Staaten aufgenommen. Bei bis zu 80 % dieser Patienten kann sich ein Delir entwickeln. (1, 2, 14) Es ist daher von entscheidender Bedeutung, dass Interventionen entdeckt werden, die das Auftreten von Delirien auf der Intensivstation verhindern können.

Angesichts der negativen Folgen des Delirs empfehlen aktuelle Praxisleitlinien ein routinemäßiges Delir-Screening auf der Intensivstation mit einem validierten Screening-Tool wie der Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) oder der Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC). (15-17) Die ICDSC (Anhang 1) ist eine 8-Punkte-Checkliste, die eine Punktzahl zwischen 0 und 8 ergibt, wobei jeder Punkt (entsprechend einem Wert von 1 von 8) ein DSM-IV- (oder alternatives) diagnostisches Merkmal widerspiegelt des Delirs und hat viele Vorteile gegenüber der CAM-ICU. (15, 16, 18) Die Daten werden während jeder Pflegeschicht in Echtzeit erhoben. Es hat sich gezeigt, dass ein ICDSC-Score ≥ 4 mit einer formalen psychiatrischen Delirdiagnose unter Verwendung der DSM-IV-Kriterien (Sensitivität 99 %, ROC-Kurvenbereich = 0,901) hoch korreliert und eine ausgezeichnete Zuverlässigkeit zwischen den Beobachtern zwischen Pflegekräften und zwischen Pflegekräften und der Intensivpflege aufweist Ärzte.

Jüngste Untersuchungen, sowohl innerhalb als auch außerhalb der Intensivstation, gehen über die bloße Zuordnung von Patienten zum dichotomen Ergebnis, entweder delirierend oder nicht, hinaus und konzentrieren sich stattdessen auf die Einstufung des Schweregrads des Deliriums. (19, 20) Patienten, die einige der Merkmale eines Delirs, aber kein vollständiges klinisches Delir aufweisen, gelten als subsyndromales Delir.[10] Angesichts der Tatsache, dass die ICDSC für ihre 8 verschiedenen Domänen jeweils eine gute Item-Reliabilität in Bezug auf die Delir-Diagnose gezeigt hat, ermöglicht es einem, diejenigen Intensivpatienten zu identifizieren, die die diagnostischen Schwellenkriterien für ein offenes oder „klinisches Delir“ nicht erfüllen, dies aber noch können ein klinisch bedeutsames subsyndromales Delir haben (z. ein ICDSC von 1-3). (19)

Eine kürzlich durchgeführte Studie auf der Intensivstation verglich die Ergebnisse von Patienten, die im Laufe ihres Aufenthalts auf der Intensivstation ein subsyndromales Delirium (ICDSC 1 bis 3) entwickelten, mit denen, die ein Delirium (ICDSC ≥ 4) oder weder ein Delirium noch ein subsyndromales Delirium (ICDSC = 0) entwickelten ). In ihrer Studie mit 537 konsekutiven, nicht komatösen Patienten entwickelten 31,5 % weder ein klinisches Delir noch ein subsyndromales Delir, 33,3 % ein subsyndromales Delir (aber kein klinisches Delir) und 35,3 % ein klinisches Delir. Patienten, die ein subsyndromales Delir entwickelten, hatten eine Sterblichkeitsrate auf der Intensivstation, die mehr als 4-mal höher war als Patienten, die weder ein klinisches Delir noch ein subsyndromales Delir entwickelten (10,6 % vs. 2,4 %, p = 0,002). Darüber hinaus hatten die Patienten, die ein subsyndromales Delirium entwickelten, im Vergleich zu Patienten ohne klinisches oder subsyndromales Delirium sowohl signifikant längere Aufenthalte auf der Intensivstation als auch im Krankenhaus und wurden eher in eine Langzeitpflegeeinrichtung als nach Hause entlassen.

Wenn die Korrektur der potenziellen ursächlichen Faktoren für das Delir das Delir nicht rückgängig machen kann, wenden sich Kliniker häufig einer antipsychotischen Therapie zu. (21) Haloperidol bleibt die pharmakologische Erstlinientherapie für die Behandlung des Delirs durch Intensivmediziner und wird von Praxisrichtlinien für die Anwendung in dieser Population empfohlen. (14, 22) Eine große retrospektive Kohortenanalyse, in der potenzielle Störvariablen angesprochen wurden, ergab, dass die Anwendung von Haloperidol innerhalb von 2 Tagen nach mechanischer Beatmung die Todesfälle reduzierte. (23)

Zwei neuere Studien belegen den Nutzen einer antipsychotischen Therapie bei Patienten, die nicht auf der Intensivstation behandelt werden und ein hohes Risiko haben, ein Delir zu entwickeln. (23, 24) In einer randomisierten Studie mit älteren Patienten, die sich einer Hüftoperation unterziehen, einer Patientengruppe mit hohem Delirrisiko, verringerte die orale Gabe von Haloperidol 0,5 mg alle 8 Stunden den durchschnittlichen Delirium Rating Scale (DRS) Score (14,4 ± 3,4 gegenüber 18,4 ± 4,3 , p < 0,001), die Dauer des Delirs (5,4 vs. 11,8 Tage, p < 0,001) und die mittlere Anzahl der Tage im Krankenhaus (17,1 ± 11,1 vs. 22,6 ± 16,7, p < 0,001). Es wurden keine Haloperidol-bedingten Nebenwirkungen festgestellt. (23) Eine neuere placebokontrollierte Studie zeigte, dass die postoperative Gabe einer Einzeldosis Risperidon bei Patienten, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation unterzogen, die Delir-Inzidenz von 31,7 % auf 11,1 % (p = 0,009) verringerte. (24) Es sollte beachtet werden, dass keine dieser Studien Patienten auf der Intensivstation umfasste und die Inzidenz des subsyndromalen Delirs zu Studienbeginn nicht gemessen wurde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung von Intensivpatienten mit Delirsymptomen mit einer antipsychotischen Therapie wurde nicht untersucht. Jüngste Daten heben die schädlichen Folgen des subsyndromalen Delirs auf der Intensivstation hervor. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse zweier Studien die Vorteile der Verabreichung einer niedrig dosierten antipsychotischen Therapie bei Patienten mit hohem Delirrisiko. Wir nehmen daher an, dass die Behandlung des subsyndromalen Delirs bei kritisch Kranken mit Haloperidol das Fortschreiten des klinischen Delirs verhindern wird. Dies sollte mit einer verringerten Unruhe, einer kürzeren Dauer der mechanischen Beatmung und einer verbesserten kognitiven Funktion nach der Entlassung aus der Intensivstation einhergehen. Angesichts der dokumentierten Sicherheit einer niedrig dosierten Haloperidol-Therapie in der klinischen Praxis gehen wir davon aus, dass das potenzielle Nutzen-Risiko-Verhältnis für diese Intervention gering ist – insbesondere in einer Intensivumgebung, in der die Patienten kontinuierlich kardiorespiratorisch überwacht werden.

Kritisch kranke Patienten mit subsyndromalem Delir (ICDSC 1-3) haben ebenfalls ein erhebliches Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko und ein hohes Delirrisiko (ICDSC ≥ 4). Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Verabreichung einer niedrig dosierten antipsychotischen Therapie an nicht auf der Intensivstation befindliche Patienten mit Delirrisiko den Übergang zum Delir verhindert, die Schwere des Delirs verringert und die Dauer des Krankenhausaufenthalts verkürzt, ohne Nebenwirkungen zu verursachen. Angesichts der Tatsache, dass bis zu 1,5 Millionen Amerikaner jedes Jahr ein subsyndromales Delir entwickeln können, wird eine Intervention, die sich als sicher und wirksam erweist, insbesondere wenn sie kostengünstig ist, tiefgreifende Auswirkungen auf das US-Gesundheitssystem haben.

In einer subsyndromalen Risikofaktorstudie wurden die ICSDC-Pflegebeurteilungsdaten für 100 konsekutive beatmete Patienten ausgewertet, die für ≥ 24 Stunden ohne neurologischen Grund für die Aufnahme (z. B. akuter Schlaganfall) oder mit akutem Alkoholentzug auf der Intensivstation des Tufts MC aufgenommen wurden. Von den 100 Patienten entwickelten 72 ein subsyndromales Delir (ICDSC 1 bis 3). Von diesen 72 Patienten entwickelten 26 (36 %) während ihrer Aufnahme auf der Intensivstation ein Delir (ICDSC ≥ 4). Die restlichen 28 Patienten entwickelten im Verlauf ihres Intensivaufenthalts weder ein subsyndromales Delir noch ein Delir. Bei den 26 Patienten, die ein Delir entwickelten, stellten wir fest, dass nur 2 der Patienten ≥ 1 Dosis einer Haloperidol-Therapie in der Zeit vor der ersten Delir-Identifizierung erhielten. Im Gegensatz dazu erhielten 14 der 46 Patienten mit subsyndromalem Delir, die nicht ins Delir übergingen, während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation ≥ 1 Dosis Haloperidol. Daher gab es eine schwache Assoziation für eine geringere Inzidenz von Delirium bei Patienten mit subsyndromalem Delirium, die ≥ 1 Dosis Haloperidol zu irgendeinem Zeitpunkt während ihrer Aufnahme auf der Intensivstation erhielten, als Patienten, die kein Haloperidol erhielten [2/16 (12,5 %) vs. 24 /56 (43 %), p < 0,0001]. Diese retrospektiven Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass Patienten mit subsyndromalem Delirium, die Haloperidol ausgesetzt sind, möglicherweise im subsyndromalen Delirium bleiben und nicht zum Delirium fortschreiten. Allerdings gibt es bei dieser Pilotstudie viele methodische Einschränkungen, daher bleibt unbekannt, ob die Verabreichung von niedrig dosiertem Haloperidol an Intensivpatienten mit subsyndromalem Delir die Entwicklung eines Delirs verhindern wird.

In den letzten 3 Jahren hat unsere Delir-Forschungsgruppe, eine gemeinsame Zusammenarbeit zwischen der Northeastern University und dem Tufts Medical Center, eine Reihe von Studien zur Erkennung und Behandlung von Delir auf der Intensivstation durchgeführt. (18, 26-29) Eine von unserer Gruppe geleitete Evaluation in drei Krankenhäusern ergab, dass eine erzieherische Intervention, die aus beiden Patientenfällen unter Verwendung der Skriptkonkordanztheorie und einer didaktischen Präsentation bestand, die Fähigkeit der Krankenpflegekraft verbesserte, die ICDSC korrekt zu verwenden und Delirium zu erkennen im Vergleich zu einem Richter. (26) Eine weitere von unserer Gruppe durchgeführte Studie ergab, dass die Verwendung des ICDSC durch Ärzte ihre Fähigkeit, Delirium zu erkennen, im Vergleich zu einem validierten Richter verbessert. (27) Eine große regionale Umfrage, die sich auf die Präferenzen und Praktiken von Intensivpflegekräften in Bezug auf die Delir-Beurteilung konzentrierte, verglich die Delir-Beurteilungspraktiken mit denen für die Sedierungsbeurteilung. (28) Schließlich schloss unsere Gruppe eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie mit 36 ​​Patienten ab, in der die Verwendung von Quetiapin zur Delirbehandlung auf der Intensivstation bewertet wurde, die kürzlich in Critical Care Med veröffentlicht wurde. (29) Die Erfolgsbilanz unserer Forschungsgruppe ist wichtig angesichts der vielen Herausforderungen bei der Durchführung einer Delir-fokussierten Intensivuntersuchung wie der von uns vorgeschlagenen. Wir fühlen uns daher qualifiziert, die von uns vorgeschlagene Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Haloperidol-Therapie bei kritisch kranken Patienten mit subsyndromalem Delir durchzuführen.

Diese früheren Daten und unsere Erfahrung in der Delirforschung zeigen:

1. Dieses Fortschreiten zum Delirium kann bei Patienten mit subsyndromalem Delirium, die Haloperidol erhalten, geringer sein.
2. Unsere Fähigkeit, qualitativ hochwertige Forschung auf dem Gebiet des Delirs auf der Intensivstation durchzuführen.
3. Eine multidisziplinäre Delir-Forschungsgruppe auf der Intensivstation, der ein Psychiater angehört.
4. Ein akademisches Umfeld, in dem die Delir-Beurteilung mit dem ICDSC zu einem Behandlungsstandard geworden ist.

Ein Delir tritt bei bis zu 80 % der beatmeten Patienten auf, die auf der Intensivstation (ICU) aufgenommen werden. (1-4) Patienten, die ein Delir entwickeln, sterben häufiger, bleiben länger auf der Intensivstation und kosten das Gesundheitssystem mehr. (1-6) Darüber hinaus kann ein Delir eine kognitive Dysfunktion verursachen, die lange nach der Genesung anhält und die langfristige Funktionsfähigkeit und Lebensqualität beeinträchtigt. (7-10) Angesichts der Tatsache, dass jedes Jahr mehr als 5 Millionen Patienten auf einer Intensivstation in den Vereinigten Staaten aufgenommen werden, ist das Delir bei Schwerkranken ein großes Problem im Gesundheitswesen. Patienten, die einige, aber nicht alle der Delir-Kriterien des Diagnostischen und Statistischen Handbuchs für psychische Störungen (DSM) IV erfüllen, gelten als subsyndromales Delir. (19) Patienten, die ein subsyndromales Delirium entwickeln, sterben auch eher auf der Intensivstation und benötigen nach der Entlassung aus der Intensivstation ein höheres Maß an Pflege. (19) Aktuelle Praxisleitlinien empfehlen ein routinemäßiges Delir-Screening auf der Intensivstation unter Verwendung eines validierten Instruments wie der Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC). (14, 22) Das Delirium bleibt oft trotz der Umkehrung der ursächlichen Faktoren bestehen, was den Einsatz einer pharmakologischen Therapie erforderlich macht. Haloperidol bleibt die pharmakologische Behandlung der Wahl für Delir auf der Intensivstation, und seine Anwendung wurde mit einer geringeren Sterblichkeit auf der Intensivstation in Verbindung gebracht. (23) Seine potenzielle Rolle bei der Verhinderung der Umwandlung eines subsyndromalen Delirs in ein Delir ist jedoch unbekannt. In dieser Studie planen wir festzustellen, ob die Behandlung des subsyndromalen Delirs bei kritisch Kranken mit Haloperidol das Fortschreiten des Delirs verhindert, ohne Nebenwirkungen zu verursachen.

Das Erreichen dieser Ziele wird bestimmen, ob eine pharmakologische Intervention, Haloperidol, routinemäßig in der Intensivmedizin eingesetzt werden kann, um zu verhindern, dass Patienten mit subsyndromalem Delir ein klinisches Delir entwickeln. Wenn sich Haloperidol in der vorgeschlagenen Studie als sicher und wirksam erweist, sind größere Studien erforderlich, um die Wirkung der Haloperidol-Therapie auf die Patientensterblichkeit zu bestimmen und Prädiktoren für das Ansprechen auf das Medikament zu bewerten. Informationen aus der vorgeschlagenen Studie werden dringend benötigt, um festzustellen, ob es eine sichere und wirksame pharmakologische Intervention für die geschätzten 1,5 Millionen Amerikaner gibt, die jedes Jahr auf der Intensivstation ein subsyndromales Delir entwickeln.

Überlebende einer kritischen Erkrankung, die ein Delirium entwickeln, können eine anhaltende kognitive Beeinträchtigung und einen Rückgang, eine verminderte Funktionalität und erhebliche Angstzustände und Depressionen erleiden. Schlafstörungen sind ein häufiger Faktor bei Patienten mit Delirium und tragen bekanntermaßen zu Funktionsstörungen bei. Daher kann eine Strategie, die darauf abzielt, die Inzidenz von Delirien auf der Intensivstation zu reduzieren, sowohl die kurz- als auch die langfristigen Ergebnisse verbessern.

Neurokognitive Defizite bleiben bei bis zu 75 % der Intensivpatienten 6–12 Monate nach der Entlassung aus der Intensivstation bestehen und können vermutlich bei Intensivpatienten, die ein Delir entwickeln, höher sein (30). Kognitive Defizite sind global (31-33), einschließlich Defiziten in der Verarbeitungsgeschwindigkeit, im Gedächtnis und in der Aufmerksamkeit. (31) Hopkins kommt zu dem Schluss, dass das beständigste Defizit in allen Studien ein vermindertes Gedächtnis ist. (30) Dieses Muster von Defiziten sowie die konsistenten Befunde einer beeinträchtigten sozialen und beruflichen Funktionsfähigkeit bei Überlebenden der Intensivstation (32, 34) deuten auf eine beeinträchtigte Exekutivfunktion hin. Die exekutive Funktion bezieht sich auf die Fähigkeit, Gedanken und Verhalten zu planen, zu initiieren, zu organisieren, zu hemmen und zu überwachen. Es ist ein Beeinträchtigungsmuster, von dem angenommen wird, dass es eine diffuse Schädigung des Frontallappens darstellt. Die Exekutivfunktion wird bei medizinisch kranken Patienten typischerweise schlecht bewertet und hat dennoch potenziell erhebliche Auswirkungen auf die Gesamtfunktion. Funktionelle Unfähigkeit umfasst alltägliche Probleme wie Schwierigkeiten beim Einkaufen von Lebensmitteln, Einhalten von Terminen oder Einhalten von Medikamentenplänen. (34, 35) Von den auf der Intensivstation behandelten geriatrischen Patienten haben nur 3 % eine normale Funktionsfähigkeit nach der Intensivstation. (36) Es bleibt unklar, ob sich die Angst und die depressiven Symptome bei Patienten, die ein Delir entwickeln, und solchen, bei denen dies nicht der Fall ist, ändern.

Delirium wird die Funktionsfähigkeit verschlechtern, und es wird vermutet, dass es auch das emotionale Wohlbefinden verschlechtert, obwohl nicht hinreichend belegt ist, ob dies der Fall ist. Angesichts der schädlichen Auswirkungen, die ein Delir auf den funktionellen Status haben kann, ist es daher wichtig, den körperlichen Zustand, die soziale Funktionsfähigkeit, die psychische Gesundheit und die allgemeine Gesundheitswahrnehmung zwischen den Patienten zu messen, die einer Intervention ausgesetzt sind, die das Auftreten von Delir verringern kann. Schlafstörungen sind ein Risikofaktor für neurokognitive Beeinträchtigungen und eine herausragende Komponente des Delirs. (37) Somit wird Schlafstörungen sowohl als mögliche Ursache als auch als Folge von intensivstationsbedingter psychischer und kognitiver Morbidität verstanden. Da die psychische Morbidität oft nach der Entlassung aus der Intensivstation bestehen bleibt, ist es wahrscheinlich, dass Schlafstörungen während des Krankenhausaufenthalts nach der Intensivstation häufig auftreten. Eine Intervention, die sich auf die Verringerung der Delir-Inzidenz konzentriert, wird die Schlafqualität nach der Intensivstation beeinträchtigen.