ハロペリドールによる ICU 亜症候群性せん妄からせん妄への移行の予防

せん妄は、人工呼吸器を使用していない患者の最大 50%、人工呼吸器を使用している集中治療室 (ICU) 患者の最大 80% で発生します。 既存の罹患率、病気の重症度、昏睡状態、および鎮静剤の使用を制御した後でも、ICU でせん妄を発症した患者は、せん妄を発症していない患者と比較して、6 か月で死亡する可能性が 3 倍以上高くなります。 (1-4) さらに、ICU せん妄は、再挿管率が 3 倍高くなり、入院日数が 10 日を超えることが予測されます。 (5) 人工呼吸器を 1 日追加するごとに、患者は人工呼吸器関連肺炎や圧外傷などの生命を脅かす後遺症のリスクが高くなります。 せん妄の後遺症は累積します。たとえば、せん妄状態が 1 日増えるごとに、長期入院のリスクが 20% 増加し、死亡のリスクが 10% 増加します。 これらの否定的な結果を考えると、せん妄が、せん妄を発症していない患者よりも実質的に高い ICU および総病院費用と独立して関連していることは驚くべきことではありません。 (6) ICU でせん妄を発症した患者の最大 4 分の 1 が、しばしば認知症として現れる長期の認知障害を発症します。 (7-10) この ICU 後の長期的な認知障害は、記憶、注意、実行機能に影響を与えます。 したがって、それは仕事に戻る能力を損ない、日常生活の活動を損ない、施設への入所の必要性を高め、生活の質を低下させます。 (11-13) 米国では、毎年 500 万人を超える患者が ICU に入院しています。 これらの患者の最大 80% でせん妄が発生する可能性があります。 (1, 2, 14) したがって、ICU でのせん妄の発生を防止できる介入を発見することが重要です。

せん妄の否定的な後遺症を考えると、現在の診療ガイドラインでは、ICU の混同評価法 (CAM-ICU) や集中治療せん妄スクリーニング チェックリスト (ICDSC) などの検証済みのスクリーニング ツールを使用して、ICU で定期的なせん妄スクリーニングを行うことを推奨しています。 (15-17) ICDSC (付録 1) は、0 ～ 8 のスコアを生成する 8 項目のチェックリストであり、各項目 (8 点中 1 点の値に対応) は DSM-IV (または代替) の診断特性を反映しています。 CAM-ICU よりも多くの利点があります。 (15, 16, 18) データは各看護シフト中にリアルタイムで収集されます。 ICDSC スコア 4 以上は、DSM-IV 基準 (感度 99%、ROC 曲線面積 = 0.901) を使用した正式な精神医学的診断と高度に相関することが示されています。医師。

最近の ICU の内外での調査は、せん妄かそうでないかの二分法を単に患者に割り当てるだけではなく、せん妄の重症度の等級付けに焦点を当てています。 (19、20) 完全な臨床的せん妄ではなく、せん妄の特徴のいくつかを有する患者は、亜症候群性せん妄を有すると見なされる。 [10] ICDSC は、その 8 つの異なるドメインがそれぞれせん妄の診断に対して優れた項目の信頼性を持っていることが示されていることを考えると、明らかなまたは「臨床的せん妄」のしきい値診断基準に達しない ICU 患者を特定することを可能にします。臨床的に重要な亜症候群性せん妄（すなわち. 1-3 の ICDSC)。 (19)

ある最近の ICU 研究では、ICU 滞在中に亜症候性せん妄 (ICDSC 1 ～ 3) を発症した患者と、せん妄 (ICDSC ≥ 4) を発症した患者、またはせん妄も亜症候群性せん妄 (ICDSC = 0) も発症しなかった患者の転帰を比較しました。 ）。 537 人の継続的な非昏睡状態の患者の研究では、31.5% が臨床的せん妄または亜症候群性せん妄を発症せず、33.3% が亜症候群性せん妄 (しかし臨床的せん妄ではない) を発症し、35.3% が臨床的せん妄を発症した。 亜症候性せん妄を発症した患者の ICU 死亡率は、臨床的せん妄も亜症候群性せん妄も発症していない患者の 4 倍以上でした (10.6% 対 2.4%、p=0.002)。 さらに、亜症候性せん妄を発症した患者は、臨床的または亜症候性せん妄を発症していない患者と比較して、ICU滞在期間と入院期間の両方が有意に長く、自宅よりも長期ケア施設に退院する可能性が高かった.

せん妄の潜在的な原因因子を是正してもせん妄が逆転しない場合、臨床医はしばしば抗精神病療法に頼ります。 (21) ハロペリドールは、救急医療の臨床医によるせん妄治療の第一選択の薬理学的療法であり続けており、診療ガイドラインによってこの集団での使用が提唱されています。 (14, 22) 潜在的な交絡変数に対処した 1 つの大規模な後ろ向きコホート分析では、人工呼吸器の 2 日以内にハロペリドールを使用すると死亡が減少することがわかりました。 (23)

最近の 2 つの研究では、せん妄を発症するリスクが高い非 ICU 患者における抗精神病薬療法の利点が示されています。 (23, 24) 股関節手術を受けている高齢患者、せん妄発症のリスクが高い集団を対象とした 1 つの無作為研究では、経口ハロペリドール 0.5mg を 8 時間毎に投与すると、平均せん妄評価尺度 (DRS) スコア (14.4 ± 3.4 対 18.4 ± 4.3) が減少しました。 、p < 0.001)、せん妄の期間 (5.4 対 11.8 日、p < 0.001)、および平均在院日数 (17.1± 11.1 対 22.6 ± 16.7、p < 0.001)。 ハロペリドール関連の副作用は認められませんでした。 (23) 最近のプラセボ対照試験では、冠動脈バイパス手術を受ける患者にリスペリドンを単回投与すると、せん妄の発生率が 31.7% から 11.1% に減少したことが示されました (p= 0.009)。 (24) これらの研究はいずれも ICU 患者を登録しておらず、ベースラインでの亜症候群性せん妄の発生率は測定されていないことに注意すべきである。

せん妄症状のある ICU 患者を抗精神病薬で治療することの安全性と有効性は評価されていません。 最近のデータは、ICU における亜症候群性せん妄の有害な後遺症を浮き彫りにしています。 さらに、2 つの研究の結果は、せん妄のリスクが高い患者に低用量の抗精神病薬を投与する利点を示しています。 したがって、ハロペリドールによる重症患者の亜症候群性せん妄の治療は、臨床的せん妄への進行を防ぐという仮説を立てています。 これは、動揺の減少、人工呼吸器の持続時間の短縮、および ICU 退院後の認知機能の改善と関連しているはずです。 臨床現場での低用量ハロペリドール療法の安全性が文書化されていることを考えると、特に患者が継続的な心肺モニタリングを受けるICU環境では、この介入の潜在的なリスクと利益の比率は低いと予想されます.

亜症候群性せん妄（ICDSC 1～3）の重症患者も、実質的な罹患率と死亡率のリスクがあり、せん妄を発症するリスクが高い（ICDSC ≥ 4）。 最近の研究では、せん妄のリスクがある ICU 以外の患者に低用量の抗精神病薬を投与すると、せん妄への移行が防止され、せん妄の重症度が低下し、悪影響を引き起こすことなく入院期間が短縮されることが示唆されています。 毎年 150 万人以上のアメリカ人が亜症候群性せん妄を発症する可能性があることを考えると、特に低コストである場合、安全で効果的であることが判明した介入は、米国の医療制度に大きな影響を与えるでしょう。

サブシンドローム危険因子研究では、タフツ MC の ICU に 24 時間以上入院し、神経学的な理由 (急性脳卒中など) がない、または急性アルコール離脱を経験していない 100 人の連続した人工呼吸患者の ICSDC 看護評価データが評価されました。 100 人の患者のうち、72 人が亜症候群性せん妄 (ICDSC 1 ～ 3) を発症しました。 これらの 72 人の患者のうち、26 人 (36%) が ICU 入院中にせん妄 (ICDSC ≥ 4) を発症しました。 残りの 28 人の患者は、ICU 滞在中に亜症候群性せん妄もせん妄も発症しませんでした。 せん妄を発症した 26 人の患者について、せん妄が最初に確認される前の期間に 1 回以上のハロペリドール療法を受けた患者は 2 人だけであることがわかりました。 対照的に、せん妄に進行しなかった亜症候群性せん妄患者 46 人については、これらの患者のうち 14 人が ICU 滞在中に 1 回以上のハロペリドール投与を受けました。 したがって、ハロペリドールを投与されなかった患者よりも、ICU 入院中の任意の時点でハロペリドールを 1 回以上投与された亜症候性せん妄患者では、せん妄の発生率が低いという弱い関連がありました [2/16 (12.5%) vs 24 /56 (43%)、p < 0.0001]。 このレトロスペクティブな観察データは、ハロペリドールにさらされた亜症候群性せん妄患者が亜症候群性せん妄のままであり、せん妄に進行しない可能性があることを示唆しています。 ただし、このパイロット研究には多くの方法論上の制限があるため、亜症候群性せん妄の ICU 患者に低用量のハロペリドールを投与することがせん妄の発症を防ぐかどうかは不明のままです。

過去 3 年間、ノースイースタン大学とタフツ医療センターの共同研究グループであるせん妄研究グループは、ICU 環境におけるせん妄の特定と治療に関する多くの研究を実施してきました。 (18, 26-29) 私たちのグループが主導した 3 つの病院の評価では、スクリプト一致理論を使用した患者のケースと教訓的なプレゼンテーションの両方からなる教育的介入により、ベッドサイドの看護師が ICDSC を正しく使用し、せん妄を認識する能力が向上したことがわかりました。裁判官と比較した場合。 (26) 私たちのグループが実施した別の研究では、医師が ICDSC を使用すると、有効な裁判官と比較して、せん妄を認識する能力が向上することがわかりました。 (27) 集中治療看護師の選好とせん妄評価に関する実践に焦点を当てた大規模な地域調査では、せん妄評価の実践と鎮静評価の実践が比較された。 (28) 最後に、私たちのグループは、Critical Care Med で最近発表された、ICU でのせん妄治療のためのクエチアピンの使用を評価する 36 人の患者の二重盲検ランダム化比較試験を終了しました。 (29) 私たちが提案したような ICU せん妄に焦点を当てた調査を実施する際の多くの課題を考慮すると、私たちの研究グループの実績は重要です。 したがって、亜症候性せん妄の重症患者におけるハロペリドール療法の安全性と有効性を評価するために提案した研究を実施する資格があると感じています。

この以前のデータと、せん妄研究を行った私たちの経験は、次のことを示しています。

1. ハロペリドールを投与された亜症候群性せん妄患者では、せん妄への進行が少ない可能性があります。
2. ICUせん妄の分野で質の高い研究を実施する当社の能力。
3. 精神科医を含む学際的な ICU せん妄研究グループ。
4. ICDSC によるせん妄評価が標準治療となっている学術環境。

せん妄は、集中治療室 (ICU) に入院した人工呼吸器装着患者の最大 80% で発生します。 (1-4) せん妄を発症した患者は、死亡する可能性が高く、ICU に長く留まり、医療制度の費用が高くなります。 (1-6) さらに、せん妄は、回復後も長く続く認知機能障害を引き起こし、長期的な機能能力と生活の質に影響を与える可能性があります。 (7-10) 米国では毎年 500 万人以上の患者が ICU に入院していることを考えると、重症患者のせん妄は主要な医療問題です。 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) IV せん妄の基準のすべてではなく一部を満たす患者は、亜症候群性せん妄があると見なされます。 (19) 亜症候群性せん妄を発症した患者は、ICU で死亡する可能性も高く、ICU 退院後はより高度なケアを必要とします。 (19) 現在の診療ガイドラインでは、集中治療せん妄スクリーニングチェックリスト (ICDSC) などの有効なツールを使用して、ICU で定期的なせん妄スクリーニングを行うことを推奨しています。 (14, 22) せん妄は、原因因子が逆転してもしばしば持続するため、薬物療法の使用が必要になります。 ハロペリドールは依然として ICU におけるせん妄の最適な薬理学的治療であり、その使用は ICU 死亡率の低下と関連しています。 (23) しかし、亜症候群性せん妄からせん妄への変換を防止する上でのその潜在的な役割は不明です。 この研究では、ハロペリドールによる重症患者の亜症候群性せん妄の治療が、悪影響を引き起こすことなくせん妄への進行を防ぐかどうかを判断する予定です。

これらの目標を達成することで、亜症候群性せん妄患者が臨床的せん妄を発症するのを防ぐために、薬理学的介入であるハロペリドールを救急医療で日常的に使用できるかどうかが決まります。 提案された研究でハロペリドールが安全で効果的であることが判明した場合、患者の死亡率に対するハロペリドール療法の効果を決定し、薬物反応の予測因子を評価するために、より大規模な研究が必要になります。 提案された研究からの情報は、ICU で亜症候性せん妄を発症する毎年推定 150 万人のアメリカ人に安全で効果的な薬理学的介入があるかどうかを判断するために大いに必要です。

せん妄を発症した重篤な疾患のサバイバーは、長期にわたる認知障害および機能低下、機能低下を経験する可能性があり、重大な不安および抑うつに苦しむ可能性があります。 睡眠障害は、せん妄患者の一般的な要因であり、機能障害の一因となることが知られています。 したがって、ICU でのせん妄の発生率を減らすことを目的とした戦略は、短期および長期の転帰の両方を改善する可能性があります。

神経認知障害は、ICU 退院後 6 ～ 12 か月間、ICU 患者の最大 75% で持続し、せん妄を発症した ICU 患者ではおそらくより高い可能性があります (30)。 認知障害は、処理速度、記憶、および注意力の障害を含め、全体的なものです (31-33)。 (31) Hopkins は、研究全体で最も一貫した障害は記憶力の低下であると結論付けています。 (30) この赤字のパターン、および ICU 生存者における社会的および職業的機能障害の一貫した所見 (32、34) は、実行機能障害を示唆しています。 実行機能とは、思考と行動を計画、開始、組織化、抑制、および監視する能力を指します。 これは、びまん性前頭葉損傷を表すと考えられる障害のパターンです。 実行機能は、通常、医学的に病気の患者では十分に評価されていませんが、全体的な機能に大きな影響を与える可能性があります. 機能的無能力には、食料品の購入、予約の維持、投薬計画の遵守などの日常的な問題が含まれます。 (34, 35) ICU で治療を受けている高齢患者の場合、ICU 後の正常な機能能力を持っているのはわずか 3% です。 (36) せん妄を発症した患者とそうでない患者の間で不安と抑うつ症状に変化があるかどうかは不明のままである.

せん妄は機能的能力を悪化させ、情緒的健康も悪化させることが疑われていますが、これが事実であるかどうかは十分に確立されていません. せん妄が機能状態に及ぼす可能性のある有害な影響を考えると、せん妄の発生率を低下させる可能性のある介入にさらされた患者間の身体的状態、社会的機能、精神的健康、および一般的な健康認識を測定することが重要です。 睡眠障害は、神経認知障害の危険因子であり、せん妄の顕著な構成要素です。 (37) したがって、睡眠障害は、ICU 関連の心理的および認知的病的状態の潜在的な原因および結果の両方として理解されています。 ICU 退院後も精神的病状が持続することが多いため、ICU 退院後は睡眠障害が頻発する可能性が高い。 せん妄の発生率を減らすことに重点を置いた介入は、ICU 後の睡眠の質に影響を与えます。