Prevenire la conversione del delirio subsindromico in terapia intensiva in delirio con aloperidolo

Il delirium si verifica fino al 50% dei pazienti non ventilati meccanicamente e fino all'80% dei pazienti in unità di terapia intensiva (UTI) ventilati meccanicamente. Anche dopo aver controllato le morbilità preesistenti, la gravità della malattia, il coma e l'uso di sedativi, i pazienti che sviluppano delirio in terapia intensiva hanno una probabilità 3 volte maggiore di morire a 6 mesi rispetto a quei pazienti che non sviluppano delirio. (1-4) Inoltre, il delirio in terapia intensiva è predittivo di un tasso di reintubazione tre volte superiore e di > 10 giorni in più in ospedale. (5) Ogni giorno in più di ventilazione meccanica espone i pazienti a un rischio maggiore di sequele pericolose per la vita come polmonite associata a ventilazione meccanica e barotrauma. Le conseguenze del delirio sono cumulative; ad esempio, ogni giorno in più trascorso nel delirio è associato a un aumento del 20% del rischio di ospedalizzazione prolungata e del 10% in più del rischio di morte. Dati questi esiti negativi, non sorprende che il delirium sia associato in modo indipendente a costi ospedalieri e di terapia intensiva sostanzialmente più elevati rispetto ai pazienti che non sviluppano delirium. (6) Fino a un quarto dei pazienti che sviluppano delirio in terapia intensiva sviluppa un deterioramento cognitivo a lungo termine che si manifesta frequentemente come demenza. (7-10) Questo deterioramento cognitivo a lungo termine post-ICU colpisce la memoria, l'attenzione e la funzione esecutiva. Pertanto compromette la capacità di tornare al lavoro, compromette le attività della vita quotidiana, aumenta il bisogno di istituzionalizzazione e diminuisce la qualità della vita. (11-13) Più di 5.000.000 di pazienti vengono ricoverati in terapia intensiva negli Stati Uniti ogni anno. Il delirium può svilupparsi nell'80% di questi pazienti. (1, 2, 14) È quindi fondamentale scoprire gli interventi che possono prevenire il verificarsi del delirio in terapia intensiva.

Date le sequele negative del delirio, le attuali linee guida di pratica raccomandano lo screening del delirio di routine in terapia intensiva con uno strumento di screening convalidato come il metodo di valutazione della confusione per l'ICU (CAM-ICU) o l'Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC). (15-17) L'ICDSC (Appendice 1) è una lista di controllo di 8 voci che produce un punteggio compreso tra 0 e 8, in cui ogni voce (corrispondente a un valore di 1 su 8) riflette una caratteristica diagnostica del DSM-IV (o alternativa) del delirio e presenta molti vantaggi rispetto al CAM-ICU. (15, 16, 18) I dati vengono raccolti in tempo reale durante ogni turno infermieristico. È stato dimostrato che un punteggio ICDSC ≥ 4 è altamente correlato con una diagnosi psichiatrica formale di delirio utilizzando i criteri del DSM-IV (sensibilità 99%, area della curva ROC = 0,901) e ha un'eccellente affidabilità inter-osservatore tra infermieri e tra infermieri e terapia intensiva medici.

Recenti indagini, sia all'interno che all'esterno dell'unità di terapia intensiva, sono andate oltre la semplice assegnazione ai pazienti dell'esito dicotomico di essere deliranti o meno, e si sono invece concentrate sulla classificazione della gravità del delirio. (19, 20) I pazienti che presentano alcune delle caratteristiche del delirio, ma non delirio clinico completo, sono considerati affetti da delirio subsindromico.[10] L'ICDSC, dato che ciascuno dei suoi 8 diversi domini ha dimostrato di avere una buona affidabilità degli item per la diagnosi di delirio, consente di identificare quei pazienti in terapia intensiva che non soddisfano i criteri diagnostici di soglia per il "delirio clinico" ma che possono ancora hanno delirio sub-sindromico clinicamente importante (es. un ICDSC di 1-3). (19)

Un recente studio in terapia intensiva ha confrontato i risultati di pazienti che hanno sviluppato delirio sub-sindromico (ICDSC da 1 a 3) nel corso della loro degenza in terapia intensiva con quelli che hanno sviluppato delirio (ICDSC ≥ 4) o che non hanno sviluppato né delirio né delirio sub-sindromico (ICDSC = 0 ). Nel loro studio su 537 pazienti consecutivi non in coma, il 31,5% non ha sviluppato né delirio clinico né delirio subsindromico, il 33,3% ha sviluppato delirio subsindromico (ma non delirio clinico) e il 35,3% ha sviluppato delirio clinico. I pazienti che hanno sviluppato delirio subsindromico avevano un tasso di mortalità in UTI che era più di 4 volte superiore rispetto ai pazienti che non avevano sviluppato né delirio clinico né delirio subsindromico (10,6% vs 2,4%, p=0,002). Inoltre, i pazienti che hanno sviluppato delirio subsindromico, rispetto a quei pazienti senza delirio clinico o subsindromico, hanno avuto periodi di degenza sia in terapia intensiva che in ospedale significativamente più lunghi e avevano maggiori probabilità di essere dimessi in una struttura di assistenza a lungo termine piuttosto che a casa.

Quando la correzione dei potenziali fattori causali del delirio non riesce a invertire il delirio, i medici si rivolgono spesso alla terapia antipsicotica. (21) L'aloperidolo rimane la terapia farmacologica di prima linea per il trattamento del delirio da parte dei medici di terapia intensiva ed è raccomandato per l'uso in questa popolazione dalle linee guida pratiche. (14, 22) Un'ampia analisi di coorte retrospettiva, in cui sono state affrontate potenziali variabili confondenti, ha rilevato che l'uso di aloperidolo entro 2 giorni dalla ventilazione meccanica ha ridotto la morte. (23)

Due studi recenti dimostrano il beneficio della terapia antipsicotica nei pazienti non in terapia intensiva ad alto rischio di sviluppare delirium. (23, 24) In uno studio randomizzato su pazienti anziani sottoposti a chirurgia dell'anca, una popolazione ad alto rischio di sviluppare delirio, la somministrazione di aloperidolo orale 0,5 mg ogni 8 ore ha ridotto il punteggio medio della scala di valutazione del delirio (DRS) (14,4 ± 3,4 vs 18,4 ± 4,3 , p < 0,001), la durata del delirio (5,4 vs 11,8 giorni, p < 0,001) e il numero medio di giorni in ospedale (17,1 ± 11,1 vs 22,6 ± 16,7, p < 0,001). Non sono stati osservati effetti collaterali correlati all'aloperidolo. (23) Uno studio più recente controllato con placebo ha dimostrato che la somministrazione post-operatoria di una singola dose di risperidone in pazienti sottoposti a intervento di bypass coronarico ha ridotto l'incidenza del delirio dal 31,7% all'11,1% (p= 0,009). (24) Va notato che nessuno di questi studi ha arruolato pazienti in terapia intensiva e l'incidenza del delirio subsindromico al basale non è stata misurata.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento di pazienti in terapia intensiva con sintomi di delirium con terapia antipsicotica non sono state valutate. Dati recenti evidenziano le sequele deleterie del delirio subsindromico in terapia intensiva. Inoltre, i risultati di due studi dimostrano i benefici della somministrazione di una terapia antipsicotica a basso dosaggio in pazienti ad alto rischio di delirio. Pertanto ipotizziamo che il trattamento del delirio subsindromico nei malati critici con aloperidolo impedirà la progressione verso il delirio clinico. Ciò dovrebbe essere associato a una diminuzione dell'agitazione, una durata più breve della ventilazione meccanica e una migliore funzione cognitiva dopo la dimissione dall'ICU. Data la sicurezza documentata della terapia con aloperidolo a basse dosi nella pratica clinica, prevediamo che il potenziale rapporto rischio-beneficio per questo intervento sia basso, in particolare in un ambiente di terapia intensiva in cui i pazienti ricevono un monitoraggio cardiorespiratorio continuo.

Anche i pazienti in condizioni critiche con delirium subsindromico (ICDSC 1-3) sono a rischio di sostanziale morbilità e mortalità e sono ad alto rischio di sviluppare delirium (ICDSC ≥ 4). Studi recenti suggeriscono che la somministrazione di una terapia antipsicotica a basse dosi a pazienti non in terapia intensiva a rischio di delirio previene la transizione al delirio, riduce la gravità del delirio e accorcia la durata della degenza ospedaliera senza causare effetti avversi. Dato che ogni anno fino a 1,5 milioni di americani possono sviluppare delirio subsindromico, un intervento ritenuto sicuro ed efficace, in particolare se a basso costo, avrà un profondo impatto sul sistema sanitario statunitense.

Uno studio sul fattore di rischio subsindromico ha valutato i dati di valutazione infermieristica dell'ICSDC per 100 pazienti ventilati meccanicamente consecutivi ricoverati in terapia intensiva presso il Tufts MC per ≥ 24 ore senza un motivo neurologico per il ricovero (ad esempio, ictus acuto) o con astinenza acuta da alcol. Dei 100 pazienti, 72 hanno sviluppato delirio subsindromico (ICDSC da 1 a 3). Di questi 72 pazienti, 26 (36%) hanno continuato a sviluppare delirio (ICDSC ≥ 4) durante il ricovero in terapia intensiva. I restanti 28 pazienti non hanno sviluppato né delirio subsindromico né delirio nel corso della loro degenza in terapia intensiva. Per i 26 pazienti che hanno sviluppato delirio, abbiamo riscontrato che solo 2 dei pazienti hanno ricevuto ≥ 1 dose di terapia con aloperidolo nel periodo precedente a quando il delirio è stato identificato per la prima volta. Al contrario, per i 46 pazienti con delirium subsindromico che non sono progrediti in delirium, 14 di questi pazienti hanno ricevuto ≥ 1 dose di aloperidolo durante la degenza in terapia intensiva. Pertanto, vi è stata una debole associazione per una minore incidenza di delirio in quei pazienti con delirio subsindromico che hanno ricevuto ≥ 1 dose di aloperidolo in qualsiasi momento durante il loro ricovero in terapia intensiva rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto aloperidolo [2/16 (12,5%) vs 24 /56 (43%), p < 0,0001]. Questi dati osservazionali retrospettivi suggeriscono che i pazienti con delirio subsindromico esposti ad aloperidolo possono rimanere nel delirio subsindromico e non progredire verso il delirio. Tuttavia, ci sono molte limitazioni metodologiche con questo studio pilota, quindi non è noto se la somministrazione di aloperidolo a basso dosaggio a pazienti in terapia intensiva con delirio subsindromico impedirà lo sviluppo del delirio.

Negli ultimi 3 anni, il nostro gruppo di ricerca sul delirio, una collaborazione congiunta tra la Northeastern University e il Tufts Medical Center, ha condotto una serie di studi sull'identificazione e il trattamento del delirio nell'ambiente di terapia intensiva. (18, 26-29) Una valutazione in tre ospedali condotta dal nostro gruppo ha rilevato che un intervento educativo consistente sia in casi di pazienti che utilizzavano la teoria della concordanza del copione sia in una presentazione didattica migliorava la capacità dell'infermiere di utilizzare correttamente l'ICDSC e di riconoscere il delirium rispetto a un giudice. (26) Un altro studio condotto dal nostro gruppo ha rilevato che l'uso dell'ICDSC da parte dei medici migliora la loro capacità di riconoscere il delirio rispetto a un giudice convalidato. (27) Un'ampia indagine regionale incentrata sulle preferenze e le pratiche degli infermieri di terapia intensiva per quanto riguarda la valutazione del delirio ha confrontato le pratiche di valutazione del delirio con quelle per la valutazione della sedazione. (28) Infine, il nostro gruppo ha concluso uno studio controllato randomizzato in doppio cieco su 36 pazienti che ha valutato l'uso della quetiapina per il trattamento del delirio in terapia intensiva, recentemente pubblicato su Critical Care Med. (29) Il track record del nostro gruppo di ricerca è importante date le numerose sfide dell'implementazione di un'indagine incentrata sul delirio in terapia intensiva come quella che abbiamo proposto. Riteniamo pertanto di essere qualificati per condurre lo studio che abbiamo proposto per valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia con aloperidolo in pazienti critici con delirio subsindromico.

Questi dati precedenti e la nostra esperienza nella conduzione di ricerche sul delirio dimostrano:

1. Tale progressione verso il delirio può essere inferiore nei pazienti con delirio subsindromico che ricevono aloperidolo.
2. La nostra capacità di condurre ricerche di alta qualità nel campo del delirio in terapia intensiva.
3. Un gruppo di ricerca multidisciplinare sul delirio in terapia intensiva che include uno psichiatra.
4. Un ambiente accademico in cui la valutazione del delirium con l'ICDSC è diventata uno standard di cura.

Il delirio si verifica fino all'80% dei pazienti ventilati meccanicamente ricoverati nell'unità di terapia intensiva (ICU). (1-4) I pazienti che sviluppano delirio hanno maggiori probabilità di morire, rimanere in terapia intensiva più a lungo e costare di più al sistema sanitario. (1-6) Inoltre, il delirio può causare disfunzioni cognitive che persistono a lungo dopo il recupero e hanno un impatto sulla capacità funzionale a lungo termine e sulla qualità della vita. (7-10) Dato che più di 5 milioni di pazienti sono ricoverati ogni anno in terapia intensiva negli Stati Uniti, il delirio nei malati critici è un problema sanitario importante. I pazienti che soddisfano alcuni ma non tutti i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM) IV per il delirio sono considerati affetti da delirio subsindromico. (19) I pazienti che sviluppano delirio subsindromico hanno anche maggiori probabilità di morire in terapia intensiva e richiedono un livello di assistenza più elevato dopo la dimissione dall'ICU. (19) Le attuali linee guida per la pratica raccomandano lo screening del delirium di routine in terapia intensiva utilizzando uno strumento convalidato come l'Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC). (14, 22) Il delirio spesso persiste nonostante l'inversione dei fattori causali, rendendo così necessario l'uso della terapia farmacologica. L'aloperidolo rimane il trattamento farmacologico di scelta per il delirio in terapia intensiva e il suo uso è stato associato a una minore mortalità in terapia intensiva. (23) Tuttavia, il suo ruolo potenziale nel prevenire la conversione del delirio subsindromico in delirio è sconosciuto. In questo studio intendiamo determinare se il trattamento del delirio subsindromico nei malati critici con aloperidolo prevenga la progressione verso il delirio senza causare effetti avversi.

Il raggiungimento di questi obiettivi determinerà se un intervento farmacologico, l'aloperidolo, può essere utilizzato di routine nella pratica di terapia intensiva per impedire ai pazienti con delirio subsindromico di sviluppare delirio clinico. Se l'aloperidolo risulta essere sicuro ed efficace nello studio proposto, saranno necessari studi più ampi per determinare l'effetto della terapia con aloperidolo sulla mortalità dei pazienti e valutare i predittori della risposta al farmaco. Le informazioni dallo studio proposto sono estremamente necessarie per determinare se esiste un intervento farmacologico sicuro ed efficace per i circa 1,5 milioni di americani che ogni anno sviluppano delirio subsindromico in terapia intensiva.

I sopravvissuti a malattie critiche che sviluppano delirio possono sperimentare deterioramento e declino cognitivi prolungati, ridotta funzionalità e possono soffrire di ansia e depressione significative. I disturbi del sonno sono un fattore comune nei pazienti con delirio ed è noto che contribuiscono a una funzione compromessa. Pertanto, una strategia che mira a ridurre l'incidenza del delirio in terapia intensiva può migliorare i risultati sia a breve che a lungo termine.

I deficit neurocognitivi persistono fino al 75% dei pazienti in terapia intensiva 6-12 mesi dopo la dimissione dall'ICU e presumibilmente possono essere più elevati nei pazienti in terapia intensiva che sviluppano delirium (30). I deficit cognitivi sono globali (31-33), compresi i deficit nella velocità di elaborazione, nella memoria e nell'attenzione. (31) Hopkins conclude che il deficit più consistente tra gli studi è la diminuzione della memoria. (30) Questo modello di deficit, così come i risultati coerenti di un funzionamento sociale e lavorativo compromesso nei sopravvissuti in terapia intensiva (32, 34) suggerisce una funzione esecutiva compromessa. La funzione esecutiva si riferisce alla capacità di pianificare, avviare, organizzare, inibire e monitorare il pensiero e il comportamento. È un modello di menomazione che si pensa rappresenti un danno diffuso del lobo frontale. La funzione esecutiva è tipicamente scarsamente valutata nei pazienti con patologie mediche e tuttavia ha un impatto potenzialmente sostanziale sul funzionamento generale. L'incapacità funzionale include problemi quotidiani come difficoltà nell'acquistare generi alimentari, rispettare gli appuntamenti o aderire ai regimi terapeutici. (34, 35) Per i pazienti geriatrici trattati in terapia intensiva, solo il 3% ha una normale capacità funzionale post-terapia intensiva. (36) Non è chiaro se vi sia un cambiamento nell'ansia e nei sintomi depressivi tra i pazienti che sviluppano delirio e quelli che non lo fanno.

Il delirio peggiorerà l'abilità funzionale e si sospetta che peggiorerà anche il benessere emotivo, sebbene non sia ben stabilito se sia così. Dati gli effetti deleteri che il delirio può avere sullo stato funzionale, è quindi importante misurare lo stato fisico, il funzionamento sociale, la salute mentale e la percezione della salute generale tra i pazienti esposti a un intervento che può ridurre l'incidenza del delirio. I disturbi del sonno sono un fattore di rischio per il deterioramento neurocognitivo ed è una componente importante del delirio. (37) Pertanto, il sonno disturbato è inteso sia come una potenziale causa che come conseguenza della morbilità psicologica e cognitiva correlata all'ICU. Poiché la morbilità psicologica spesso persiste dopo la dimissione dall'ICU, è probabile che i disturbi del sonno siano frequenti durante il ricovero post-ICU. Un intervento incentrato sulla riduzione dell'incidenza del delirium influenzerà la qualità del sonno post-ICU.