Atemwegsentzündung bei Arbeitern in der Siliziumkarbid verarbeitenden Industrie

Führt die Exposition gegenüber Aerosolen bei Arbeitnehmern in der Siliziumkarbid (SiC) verarbeitenden Industrie zu einer Entzündung der Atemwege und/oder zu einer systemischen Entzündungsreaktion?

Bislang liegen keine Humanstudien vor, die die gesundheitlichen Auswirkungen der Exposition beim Recycling von Schlämmen, die SiC und/oder PEG enthalten, beschreiben. Es gibt jedoch mehrere möglicherweise relevante Studien, die die gesundheitlichen Auswirkungen anderer Partikel bewerten. Es wurde nachgewiesen, dass kleine Partikel weiter in die Lunge eindringen als größere Partikel und dadurch stärker reizende Eigenschaften haben [2]. Ergebnisse aus zwei experimentellen Studien, bei denen die Einflussvariablen Lungenfunktion, Organgewichte und Eigenschaften der bronchoalveolären Lavage (BAL) waren [3, 4], deuten darauf hin, dass SiC-Staub und PEG selbst wahrscheinlich relativ inert sind. In einer dritten Studie wurde jedoch gezeigt, dass SiC-Partikel das Potenzial haben, Testzellen (murine Makrophagen-Zelllinie und menschliche osteoblastenähnliche Zelllinie) zur Produktion entzündlicher Signalstoffe (Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-alpha) zu stimulieren, was auf ein mögliches Potenzial hindeutet Entzündungsreaktionen in der Lunge [5]. Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass die Gesamtmenge des eingeatmeten Staubs wichtig ist („Überlastung“), auch wenn der Stoff selbst relativ inert ist [6]. Wiederholte hohe Belastungen (Peaks) können als verstärkender Faktor wirken.

Da es nur wenige frühere Studien gibt und die verfügbaren Daten widersprüchlich sind, besteht Bedarf an mehr Wissen über den Zusammenhang zwischen gesundheitlichen Auswirkungen und der Exposition gegenüber Partikeln im Allgemeinen und der Exposition in der SiC-verarbeitenden Industrie im Besonderen.

Unsere Hypothese ist, dass eine Atemwegsentzündung durch die Exposition gegenüber SiC-Partikeln hervorgerufen werden kann und wahrscheinlich als erhöhte Konzentration von Entzündungszellen und löslichen Entzündungsmarkern im Sputum und in Blutproben von nicht rauchenden, asymptomatischen Arbeitern erkennbar wäre.

Das Hauptziel der vorliegenden Studie an Arbeitnehmern, die am Arbeitsplatz SiC-Staub ausgesetzt waren, besteht darin, festzustellen, ob diese Exposition mit entzündlichen Veränderungen in der Lunge verbunden ist.

Die sekundären Ziele sind:

• um mögliche Veränderungen systemischer Entzündungsmarker zu untersuchen und
• um Veränderungen der Lungenfunktion bei SiC-verarbeitenden Arbeitern über einen Zeitraum von 3 Jahren zu untersuchen.

Mögliche Veränderungen der Lungenfunktion werden durch Spirometriemessungen überwacht (Studie A). Entzündungsreaktionen der Atemwege und Veränderungen der zirkulierenden Entzündungsmarker werden durch Untersuchung der induzierten Sputumproben und Blutproben bei einer Untergruppe von Arbeitern (Studie B) beurteilt.

Allgemeiner Wert Ein wichtiges Ziel der Studie ist es, Erkenntnisse zu vermitteln, die für Arbeitnehmer, die in der SiC-verarbeitenden Industrie oder anderen SiC- und/oder PEG-verarbeitenden Industrien Partikeln und Aerosolen ausgesetzt sind, von Bedeutung sein können. Aufgrund der möglichen „Überlastungs“-Mechanismen kann die Studie auch für Arbeitnehmer in anderen Branchen mit staubigen Umgebungen relevant sein. Die Studie könnte möglicherweise auch das Potenzial haben, zusätzliche Erkenntnisse über die Auswirkungen der Exposition gegenüber ähnlichen Partikeln, z. B. durch Luftverschmutzung, zu liefern. Da bisher nur wenige Studien induziertes Sputum in einem prospektiven Design verwendet haben, sind solche Studien von besonderem Interesse.

Sollten in der vorliegenden Studie erste Anzeichen einer Lungenentzündung oder einer verminderten Lungenfunktion nachgewiesen werden, sind zusätzliche Maßnahmen zur Reduzierung der Staubbelastung in dieser Branche erforderlich; z.B. durch Einschließung von Prozessen. Die Forscher glauben, dass die Ergebnisse dieser Studie zusammen mit dem vorhandenen Wissen über entzündliche Auswirkungen im Zusammenhang mit der beruflichen Exposition gegenüber Partikeln für die Prävention chronischer Atemwegserkrankungen relevant sein könnten.

III – Studiendesign und Methoden Studienpopulation In der vorliegenden Studie werden die Auswirkungen der Aerosolexposition auf Atemwegsentzündungen und systemische Entzündungen mittels Spirometrie, FeNO, induziertem Sputum und Blutentnahme über einen Zeitraum von drei Jahren untersucht.

Studie A: Die gesamte Gruppe der Arbeitnehmer wird zu Studienbeginn und erneut nach 3 Jahren einen Fragebogen zu Atemwegssymptomen ausfüllen und sich einer Spirometrie unterziehen. Alle ehemaligen Arbeitnehmer werden kontaktiert und gebeten, einen Fragebogen auszufüllen, um den Anteil der Arbeitnehmer zu ermitteln, die aufgrund (oder teilweise) gesundheitlicher Auswirkungen kündigen. Diese Arbeitnehmer werden auch zu einer Untersuchung der Lungenfunktion (Spirometrie) eingeladen. Dadurch soll sichergestellt werden, dass alle jemals beschäftigten Arbeitnehmer in die Studienpopulation einbezogen werden.

Studie B: Eine Untergruppe bestehend aus Nichtrauchern wird zusätzlich alle 6 Monate über den gleichen Zeitraum mit Blutproben, induzierten Sputumtests und Expositionsmessungen beobachtet.

Kontrollen: Exponierte Probanden werden mit nicht oder gering exponierten Probanden (Verwaltungs-/Büroangestellte) verglichen. Zusätzlich zur prospektiven Studie werden die Forscher die Ausgangsergebnisse der Sputum- und Blutproben mit denen von bereits etablierten externen Kontrollgruppen aus früheren Studien an gesunden, nicht exponierten Arbeitern und von Arbeitern in der Zementproduktion aus demselben geografischen Gebiet vergleichen [7] .

Expositions-Reaktions-Analysen: Arbeiter werden in Gruppen mit unterschiedlichen Expositionsniveaus eingeteilt, um Expositions-Reaktions-Trends der gemessenen Stoffe in der exponierten Population zu untersuchen (dieses Design ist weniger anfällig für Selektionseffekte).

Basisuntersuchungen werden für alle Probanden und für die Sputum-Untergruppe wiederholt. Detaillierte, validierte Fragebögen erfassen die Krankengeschichte, relevante Krankheiten, den Medikamenteneinsatz, die Berufsgeschichte sowie aktuelle Expositionen.

Die Spirometrie ermöglicht die Registrierung der Lungenfunktion und FeNO-Messungen die Überwachung möglicher Atemwegsentzündungen.

Eine gruppenbasierte Strategie wird für die Erhebung von Expositionsmessungen zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung (3 Jahre) für die Probanden angewendet, die nicht in den Sputum-Teil der Studie einbezogen wurden.

Die induzierte Sputumsammlung wird angewendet, um mögliche Veränderungen in Entzündungszellen und löslichen Markern aus den Atemwegen zu erkennen.

Es wird eine Blutanalyse durchgeführt, um mögliche Veränderungen der zirkulierenden Entzündungsmarker und deren Zusammenhang mit der Exposition zu untersuchen.

Alle Teilnehmer der Sputum-Untergruppe führen eine individuelle Expositionsmessung durch.

Die Mitarbeiter, die die Kohorte verlassen, werden während ihrer Beschäftigung (definiert als Time-at-Risk) Daten beisteuern und es wird ein Abbrechertest durchgeführt, um festzustellen, ob bei ihnen arbeitsbedingte Atemwegssymptome oder -erkrankungen aufgetreten sind. Neue Mitarbeiter werden während des Studienzeitraums einbezogen und erhalten eine Risikozeit, die ihrer Expositionszeit entspricht.

Expositionsmessung und -bewertung Die Staub-/Aerosolproben werden mithilfe von Thorax- und inhalationsatembaren Zyklonen gesammelt, um die Dosen für die Ablagerung in den Bronchien und in den Alveolen abzuschätzen.

Gültigkeitsfaktoren, die die Lungenfunktion und Entzündungsmarker im Sputum beeinflussen können. Alter, Größe, BMI und Geschlecht werden für die Studie erfasst. Zur Berechnung der Spirometriewerte wird die Körpergröße in Metern in das Computerprogramm eingegeben. Das Gewicht (Body-Mass-Index) beeinflusst die Lungenfunktion und wird vor der Untersuchung gemessen. Die Ermittler werden auch mögliche akute Atemwegsinfektionen während der letzten 12 Monate erfassen. Eine Infektion der oberen Atemwege während der letzten drei Wochen kann die Menge an Entzündungszellen und Markern im Sputum beeinflussen.

Es besteht die Möglichkeit, dass sehr frühe Entzündungseffekte bei diesen Arbeitern durch Anpassung und damit Reduzierung der Effekte abgelöst werden könnten. In diesem Fall könnte die Entzündungsreaktion irgendwann nach der Beschäftigung geringer ausfallen als zunächst beobachtet. Dies kann dazu führen, dass die Auswirkungen unterschätzt werden. Die Forscher sind der Ansicht, dass ein dynamisches Kohortendesign, das nur Probanden umfasst, die zum ersten Mal in dieser Branche exponiert sind, nicht machbar ist. Eine Nachbeobachtungszeit von drei Jahren wird jedoch als ausreichend angesehen, um klinisch relevante Veränderungen festzustellen. Da die Werke in den Jahren 2006 und 2009 eröffnet wurden, wird die Kohorte in dieser Studie auch eine relativ kurze Vorbeschäftigung in der Branche haben. Es ist ein Spirometrie-Screening aller Arbeitnehmer möglich, das in den ersten Tagen ihrer Beschäftigung beim örtlichen Gesundheitsdienst durchgeführt wird. Diese werden mit den Basisaufzeichnungen verglichen, um mögliche Auswirkungen vor der Einbeziehung in die vorliegende Studie zu bewerten.

Statistische Analyse und Studienleistung

Die zu untersuchenden Zusammenhänge sind individuelle Veränderungen der Effektvariablen:

• der Trend über den Studienzeitraum (Studie A: Ausgangswert und 36 Monate für die gesamte Gruppe von Arbeitnehmern; Studie B für die Sputum-Untergruppe: Ausgangswert, 6, 12, 24 und 36 Monate) und
• zwischen Exponierten und Kontrollen (exponiert und nicht exponiert/Verwaltungspersonal/Büroangestellte) zu Studienbeginn und Unterschiede im Trend während des Studienzeitraums.

T-Tests werden verwendet, um Fälle und Kontrollen zu Studienbeginn für normalverteilte Variablen zu vergleichen, und ein Mann-Whitney-Test für nicht normalverteilte Variablen. Wenn mehrere Tests durchgeführt werden sollen, werden vor den paarweisen Vergleichen ANOVA- und Kruskal-Wallis-Tests angewendet, um das Gesamtsignifikanzniveau zu bestimmen.

Mehrere Regressionsmodelle mit Anpassung an Alter, Geschlecht, Rauchgewohnheiten und andere relevante Faktoren für jede Analyse werden bei der Anpassung an andere Faktoren zu Studienbeginn angewendet.

Zur Analyse der wiederholten Messungen werden allgemeine lineare Modelle (GLM) und gemischte Modelle verwendet.

Die Leistungsberechnungen basieren auf klinisch interessanten Unterschieden im Prozentsatz der Neutrophilen und den Spirometriewerten. Die Studie ist darauf ausgelegt, mindestens 20 Teilnehmer in jeder Gruppe einzubeziehen, basierend auf einer Leistungsschätzung von 90 %, die ein Signifikanzniveau von 95 % voraussetzt, um einen echten Unterschied im Prozentsatz der Neutrophilen zwischen zwei Tests von mindestens 16 % festzustellen. Leistungsberechnung für FEV1 und FVC % des Vorhersagewerts: Wenn das Ziel darin besteht, einen Unterschied von 1,5 % zwischen FEV1 und FVC % des Vorhersagewerts festzustellen, muss die Stichprobe bei einer Standardabweichung von 5 % aus 117 Personen in jeder Gruppe bestehen. Dadurch wird eine Leistung von 90 % gewährleistet, um einen Unterschied auf dem Signifikanzniveau von 5 % zu erkennen.

Es wird erwartet, dass die Rücklaufquote unter Nichtrauchern die Einbeziehung von etwa 40 Mitarbeitern und 20 nicht exponierten Arbeitern in den Sputum-Teil der Studie (Studie B) ermöglicht. Basierend auf den Leistungsberechnungen, früheren Erfahrungen und veröffentlichten Studien wird dies ausreichen, um einen Entwicklungsunterschied zwischen den beiden Gruppen in der erwarteten Größenordnung festzustellen. Insgesamt sind bei SiC I und II 150 Arbeitnehmer beschäftigt (Einbeziehung in Studie A). Es ist geplant, die Mitarbeiter der SiC-Verarbeitung in Glomfjord (Nordland) einzubeziehen, wenn die Probengröße aus Porsgrunn nicht ausreicht. Um sicherzustellen, dass genügend unexponierte Arbeitskräfte vorhanden sind, wird das benachbarte Werk der Renewable Energy Corporation (REC) bei Bedarf zur Rekrutierung von Kontrollkräften genutzt. Das REC-Werk nahm etwa zur gleichen Zeit die Produktion auf und verfügt über eine ähnliche Belegschaft wie die Studiengruppe.

VI – Ethische Aspekte Es wird davon ausgegangen, dass der Zweck der Studie und die verwendeten Methoden nicht gegen allgemein anerkannte ethische Werte verstoßen. Die Teilnahme am Projekt ist freiwillig. Die Sammlung von biologischem Material und Informationen erfolgt mit Zustimmung der Teilnehmer. Alle Teilnehmer unterzeichnen Einverständniserklärungen, nachdem sie schriftliche Informationen zur Umfrage erhalten haben. Teilnehmer haben jederzeit die Möglichkeit, ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten.

Gemäß einer Vereinbarung mit der SIC-Verarbeitung können der Forschungsstipendiat und die Projektgruppe die Ergebnisse der Befragung frei veröffentlichen. Das Projekt ist finanziell nicht von Zuschüssen der Industrie abhängig und die Finanzierung des Projekts durch die Industrie (SIC) beschränkt sich auf die Expositionsüberwachung.