Niedrig dosierte Chemotherapie mit Aspirin bei Brustkrebspatientinnen nach neoadjuvanter Chemotherapie

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen vor der neoadjuvanten Therapie einen histologisch bestätigten invasiven Brustkrebs im klinischen Stadium II-III haben (CTEP Simplified Disease Classification 10021980 oder 10006190).
• Die Patienten können männlich oder weiblich, prämenopausal oder postmenopausal sein. Der Tumor kann ER/PR-positiv oder negativ sein. Die Ränder müssen negativ sein, mit der folgenden Ausnahme: Ein mikroskopisch positiver vorderer Rand neben der Haut ist zulässig.
• Vor der endgültigen Operation müssen die Patienten eine Chemotherapie erhalten. Mit Ausnahme antiangiogener Wirkstoffe ist jedes präoperative Chemotherapieschema akzeptabel.
• Die Patientinnen müssen aufgrund der Pathologie zum Zeitpunkt der Operation einen verbleibenden invasiven Brustkrebs in der Brust und/oder den axillären Lymphknoten haben (keine pathologische CR). Alle folgenden klinischen Reaktionen sind akzeptabel: partielles Ansprechen (PR), stabile Erkrankung (SD), progressive Erkrankung (PD).
• Patienten können gleichzeitig mit der Studientherapie eine Hormontherapie erhalten. Falls eine Hormontherapie verabreicht wird, sollte sie 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung beginnen, um eine verfälschende Wirkung auf die entsprechenden Studien zu vermeiden.
• Alter >18 Jahre. Da Brustkrebs in dieser Altersgruppe äußerst selten ist, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Mittlere Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren.
• ECOG-Leistungsstatus <1 (Karnofsky >60 %; siehe Anhang A).
• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:
• absolute Neutrophilenzahl >1,5 K/cm²
• Blutplättchen >100 K/cm²
• Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
• Kreatinin-Clearance >60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Keine klinischen Hinweise auf Hirnmetastasen.
• Die Patienten müssen laut Elektrokardiogramm einen QTc-Wert von < 500 ms haben.
• Die LVEF der Patienten muss zu Studienbeginn innerhalb der institutionellen Normalgrenzen liegen.
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer Funktionsfähigkeit der Klasse I oder II der New York Heart Association. Die folgenden Patientengruppen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie zum Zeitpunkt des ECHO/MUGA-Ausgangswerts über eine Herzfunktion der New York Heart Association-Klasse II (NYHA; siehe Anhang B) verfügen: Die folgenden Patientengruppen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie über eine Herzfunktion der New York Heart Association-Klasse A verfügen oder B
• Patienten müssen innerhalb von 180 Tagen nach der endgültigen Operation registriert werden. Die Behandlung muss innerhalb einer Woche nach der Anmeldung beginnen,
• Da die in dieser Studie verwendeten Chemotherapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn keine Chemotherapie erhalten haben und müssen sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden, erholt haben.
• Patienten dürfen gleichzeitig mit der Studienbehandlung keine anderen antineoplastischen Mittel oder Prüfpräparate erhalten, mit Ausnahme einer Hormontherapie.
• Patientinnen mit HER-2-positivem Brustkrebs sind ausgeschlossen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Aspirin oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten beginnen möglicherweise nicht mit der Studienbehandlung während der Strahlentherapie, können aber unmittelbar nach Abschluss der Strahlentherapie beginnen.
• Möglicherweise haben die Patienten zuvor weder Bevacizumab noch andere antiangiogene Wirkstoffe (z. B. Sorafenib, Pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap usw.) erhalten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann (>160/100 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie), sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck von 140 mmHg oder höher oder diastolischer Blutdruck von 90 mmHg oder höher) sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die eine chronische Therapie mit Aspirin, Thrombozytenaggregationshemmern, Antikoagulationsmitteln oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) in beliebiger Dosierung erhalten, sind ausgeschlossen. Patienten, die diese Medikamente zeitweise einnehmen, müssen bereit sein, während der Dauer der Studienbehandlung darauf zu verzichten.
• Patienten mit einer Erkrankung (z. B. einer Magen-Darm-Erkrankung, die dazu führt, dass orale Medikamente nicht eingenommen werden können oder eine intravenöse Ernährung erforderlich sind, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder einer aktiven Magengeschwürerkrankung), die ihre Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, beeinträchtigen, sind ausgeschlossen.

• Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen sind ausgeschlossen:

  • Vorgeschichte von gastrointestinalen oder zentralen Nervensystemblutungen oder dokumentiertes oder selbstberichtetes Blut im Stuhl oder hellrotes Blut im Rektum
  • Kürzlich (innerhalb von 12 Monaten) aufgetretene klinisch signifikante Blutungen
  • Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
  • Anamnese einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung.
  • Jegliche Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) oder eines vorübergehenden ischämischen Anfalls innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn.
  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, stabiler/instabiler Angina pectoris, symptomatischer Herzinsuffizienz oder koronarer/peripherer Arterien-Bypass-Transplantation oder Stenting innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn.
  • Vorgeschichte einer Lungenembolie innerhalb der letzten 12 Monate.
  • Abnormaler LVEF gemäß objektiver Messung. Eine Messung ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist. Patienten werden jedoch ausgeschlossen, wenn die LVEF nachweislich abnormal ist.
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des NYHA-Funktionsklassifizierungssystems (siehe Anhang B).
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cyclophosphamid und Methotrexat Chemotherapeutika mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Aspirin, Cyclophosphamid und Methotrexat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte während der Studienbehandlung nicht gestillt werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Brustkrebs oder einer anderen bösartigen Erkrankung außer Nicht-Melanom-Hautkrebs innerhalb der letzten fünf Jahre werden ausgeschlossen, da ein Wiederauftreten dieser Krebsarten den explorativen sekundären Endpunkt der Studie beeinträchtigen könnte.
• Bekanntermaßen HIV-positive Patienten sind ausgeschlossen, da bei ihnen bei Behandlung mit einer knochenmarksuppressiven Therapie ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen besteht.