Nízkodávková chemoterapie s aspirinem u pacientů s rakovinou prsu po neoadjuvantní chemoterapii

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít před neoadjuvantní léčbou histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu v klinickém stadiu II-III (CTEP zjednodušená klasifikace onemocnění 10021980 nebo 10006190).
• Pacienti mohou být muži nebo ženy, premenopauzální nebo postmenopauzální. Nádor může být ER/PR pozitivní nebo negativní. Okraje musí být negativní, s následující výjimkou: mikroskopický pozitivní přední okraj přiléhající ke kůži je povolen.
• Pacienti musí před definitivní operací podstoupit chemoterapii. Je přijatelný jakýkoli režim předoperační chemoterapie, s výjimkou antiangiogenních látek.
• Pacientky musí mít reziduální invazivní karcinom prsu v prsních a/nebo axilárních lymfatických uzlinách patologií v době operace (ne patologická CR). Všechny následující klinické odpovědi jsou přijatelné: částečná odpověď (PR), stabilní onemocnění (SD), progresivní onemocnění (PD).
• Pacienti mohou dostávat hormonální terapii souběžně se studovanou terapií. Hormonální terapie, pokud je podávána, by měla začít 4 týdny před zahájením studijní léčby, aby se zabránilo matoucímu účinku na korelativní studie.
• Věk >18 let. Vzhledem k tomu, že rakovina prsu je v této věkové skupině extrémně vzácná, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Střední délka života delší než 2 roky.
• Stav výkonu ECOG <1 (Karnofsky >60 %; viz příloha A).
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• absolutní počet neutrofilů >1,5 K/cmm
• destičky >100 K/cmm
• celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 x institucionální horní hranice normálu
• kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
• clearance kreatininu >60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Žádný klinický důkaz mozkových metastáz.
• Pacienti musí mít QTc < 500 ms na elektrokardiogramu.
• Pacienti musí mít LVEF v rámci ústavních normálních limitů na počátku.
• Způsobilí jsou pacienti s funkční kapacitou třídy I nebo II podle New York Heart Association. Následující skupiny pacientů jsou způsobilé za předpokladu, že mají srdeční funkci třídy II podle New York Heart Association (NYHA; viz příloha B) v době výchozí ECHO/MUGA: Následující skupiny pacientů jsou způsobilé za předpokladu, že mají třídu A New York Heart Association nebo B
• Pacienti musí být registrováni do 180 dnů od definitivní operace. Léčba musí začít do jednoho týdne od registrace,
• Protože chemoterapeutika použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemuseli mít chemoterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie a museli se zotavit z nežádoucích příhod způsobených činidly podávanými více než 4 týdny dříve.
• Pacienti nesmí dostávat žádná jiná antineoplastika nebo hodnocená léčiva souběžně se studovanou léčbou s výjimkou hormonální terapie.
• Pacientky s HER-2 pozitivním karcinomem prsu jsou vyloučeny.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných aspirinu nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Pacienti nemohou zahájit studijní léčbu během radioterapie, ale mohou začít ihned po dokončení radioterapie.
• Pacienti nemuseli dříve dostávat bevacizumab nebo jiná antiangiogenní činidla (např. sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap atd.).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti s hypertenzí, kterou nelze kontrolovat léky (>160/100 mmHg navzdory optimální léčebné terapii), nejsou způsobilí Pacienti se špatně kontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak 140 mmHg nebo vyšší nebo diastolický krevní tlak 90 mmHg nebo vyšší) nejsou způsobilí.
• Pacienti na chronické léčbě aspirinem, protidestičkovými látkami, antikoagulačními látkami nebo nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) v jakékoli dávce jsou vyloučeni. Pacienti, kteří užívají tyto léky přerušovaně, musí být ochotni abstinovat po dobu trvání studijní léčby.
• Pacienti s jakýmkoliv onemocněním (např. onemocněním gastrointestinálního traktu, které má za následek nemožnost užívat perorální léky nebo požadavek na nitrožilní výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat a zadržovat perorální léky, jsou vyloučeni.

• Pacienti s některým z následujících stavů jsou vyloučeni:

  • Předchozí anamnéza krvácení z gastrointestinálního traktu nebo centrálního nervového systému nebo zdokumentovaná nebo samostatně hlášená krev ve stolici nebo jasně červená krev v konečníku
  • Nedávné (do 12 měsíců) klinicky významné krvácení v anamnéze
  • Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů léčby.
  • Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka v průběhu 12 měsíců před vstupem do studie.
  • Anamnéza infarktu myokardu, srdeční arytmie, stabilní/nestabilní anginy pectoris, symptomatického městnavého srdečního selhání nebo bypassu koronární/periferní tepny nebo stentu během 12 měsíců před vstupem do studie.
  • Plicní embolie v anamnéze za posledních 12 měsíců.
  • Abnormální LVEF objektivním měřením. Měření není nutné, pokud to není klinicky indikováno, ale pacienti jsou vyloučeni, pokud je LVEF dokumentována jako abnormální.
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace NYHA (viz Příloha B).
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cyklofosfamid a methotrexát jsou chemoterapeutika s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky aspirinem, cyklofosfamidem a methotrexátem, nemělo by během studie docházet ke kojení. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Pacienti s předchozí anamnézou rakoviny prsu nebo jakékoli jiné malignity kromě nemelanomové rakoviny kůže během posledních pěti let jsou vyloučeni, protože recidiva těchto rakovin by mohla ovlivnit explorativní sekundární cíl studie.
• Známí HIV pozitivní pacienti jsou vyloučeni, protože jsou vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.