Chemioterapia a basse dosi con aspirina in pazienti con carcinoma mammario dopo chemioterapia neoadiuvante

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo di stadio clinico II-III confermato istologicamente prima della terapia neoadiuvante (classificazione della malattia semplificata CTEP 10021980 o 10006190).
• I pazienti possono essere maschi o femmine, in premenopausa o in postmenopausa. Il tumore può essere ER/PR positivo o negativo. I margini devono essere negativi, con la seguente eccezione: è consentito il margine anteriore microscopico positivo adiacente alla pelle.
• I pazienti devono ricevere la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico definitivo. Qualsiasi regime chemioterapico preoperatorio è accettabile, ad eccezione degli agenti anti-angiogenici.
• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo residuo nei linfonodi mammari e/o ascellari per patologia al momento dell'intervento chirurgico (non CR patologico). Tutte le seguenti risposte cliniche sono accettabili: risposta parziale (PR), malattia stabile (SD), malattia progressiva (PD).
• I pazienti possono ricevere terapia ormonale in concomitanza con la terapia in studio. La terapia ormonale, se somministrata, deve iniziare 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio al fine di evitare un effetto confondente sugli studi correlati.
• Età >18 anni. Poiché il cancro al seno è estremamente raro in questa fascia di età, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Aspettativa di vita media superiore a 2 anni.
• Performance status ECOG <1 (Karnofsky >60%; vedere Appendice A).
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• conta assoluta dei neutrofili > 1,5 K/cmm
• piastrine >100 K/cm
• bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
• clearance della creatinina >60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Nessuna evidenza clinica di metastasi cerebrali.
• I pazienti devono avere un QTc < 500 msec all'elettrocardiogramma.
• I pazienti devono avere una LVEF entro i limiti normali istituzionali al basale.
• Sono ammissibili i pazienti con capacità funzionale di classe I o II della New York Heart Association. I seguenti gruppi di pazienti sono idonei a condizione che abbiano una funzione cardiaca di Classe II secondo la New York Heart Association (NYHA; vedere Appendice B) al momento dell'ECHO/MUGA basale: I seguenti gruppi di pazienti sono idonei a condizione che abbiano una Classe A di New York Heart Association o B
• I pazienti devono essere registrati entro 180 giorni dall'intervento definitivo. Il trattamento deve iniziare entro una settimana dalla registrazione,
• Poiché gli agenti chemioterapici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non essere stati sottoposti a chemioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio e devono essersi ripresi dagli eventi avversi dovuti agli agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti antineoplastici o sperimentali in concomitanza con il trattamento in studio, ad eccezione della terapia ormonale.
• Sono escluse le pazienti con carcinoma mammario HER-2 positivo.
• Storia di reazioni allergiche attribuite all'aspirina o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• I pazienti non possono iniziare il trattamento in studio durante la radioterapia, ma possono iniziare immediatamente dopo aver completato il trattamento radioterapico.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza bevacizumab o altri agenti anti-angiogenici (ad esempio sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, ecc.).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I pazienti con ipertensione che non può essere controllata da farmaci (> 160/100 mmHg nonostante una terapia medica ottimale) non sono idonei.
• Sono esclusi i pazienti in terapia cronica con aspirina, agenti antipiastrinici, agenti anticoagulanti o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a qualsiasi dosaggio. I pazienti che assumono questi farmaci in modo intermittente devono essere disposti ad astenersi per la durata del trattamento in studio.
• Sono esclusi i pazienti con qualsiasi condizione (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

• Sono esclusi i pazienti con una delle seguenti condizioni:

  • Storia precedente di sanguinamento gastrointestinale o del sistema nervoso centrale, o sangue documentato o auto-riferito nelle feci o sangue rosso vivo per retto
  • Storia recente (entro 12 mesi) di sanguinamento clinicamente significativo
  • Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dal trattamento.
  • - Qualsiasi storia di incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
  • - Storia di infarto del miocardio, aritmia cardiaca, angina stabile/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o innesto di bypass o stent coronarico/periferico nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
  • Storia di embolia polmonare negli ultimi 12 mesi.
  • LVEF anormale mediante misurazione obiettiva. La misurazione non è richiesta a meno che non sia clinicamente indicato, ma i pazienti sono esclusi se la LVEF è documentata come anormale.
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale NYHA (vedere Appendice B).
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la ciclofosfamide e il metotrexato sono agenti chemioterapici con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con aspirina, ciclofosfamide e metotrexato, l'allattamento al seno non dovrebbe verificarsi durante il trattamento in studio. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti con una precedente storia di cancro al seno o qualsiasi altro tumore maligno diverso dal cancro della pelle non melanoma negli ultimi cinque anni sono esclusi perché la recidiva di questi tumori potrebbe influenzare l'endpoint secondario esplorativo dello studio.
• I pazienti HIV positivi noti sono esclusi perché sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.