Zuverlässigkeit von Insulin durch Jet-Injektion

Einleitung Die Insulinverabreichung durch einen Jet-Injektor ist eine nadelfreie Alternative zur herkömmlichen Verabreichung von Insulin durch Insulinpens oder -spritzen. Jet-Injektoren liefern Insulin mit hoher Geschwindigkeit (typischerweise > 100 m/s) über die Haut im subkutanen Gewebe und verteilen das Insulin über einen größeren Bereich als Insulin, das mit einer Spritze injiziert wird. Dadurch wird die Aufnahme von schnell wirkendem Insulin aus dem subkutanen Bereich in den systemischen Kreislauf erheblich beschleunigt.

Die Reproduzierbarkeit der Insulinwirkung ist ein wesentlicher, aber leicht zu übersehender Punkt bei einem Produkt, das in der täglichen Praxis so häufig verabreicht werden muss. Wenn identische Dosen von Aspart-Insulin mit einer gemeinsamen Spritze an zwei verschiedenen Tagen im Abstand von mindestens einer Woche injiziert wurden, wurde festgestellt, dass die intraindividuelle und interindividuelle Variabilität verschiedener pharmakokinetischer und -dynamischer Parameter zwischen 11-21 % und 18 schwankte -36 %. Die Reproduzierbarkeit wurde nicht untersucht, wenn Insulin mit Jet-Injektoren verabreicht wurde. Die früheren Studien der Forscher zeigten eine geringere Variabilität zwischen den Probanden bei der Insulinabsorption nach der Injektion mit diesem Jet-Injektor als nach der Injektion mit einem herkömmlichen Pen, was einige Hinweise darauf liefert, dass die Reproduzierbarkeit bei Verwendung eines Jet-Injektors zumindest vergleichbar, aber möglicherweise sogar besser ist.

Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist es, unter kontrollierten experimentellen Bedingungen die Variabilität der metabolischen Wirkung von Insulin aspart bei Verabreichung als Jet-Injektion mit derjenigen bei Injektion durch einen herkömmlichen Insulin-Pen zu vergleichen.

Ein weiteres Ziel ist die Untersuchung der pharmakokinetischen und -dynamischen Vergleichbarkeit zwischen normalem löslichem Insulin, das durch das Jetstream-Gerät injiziert wird, und Aspart-Insulin, das durch einen herkömmlichen Pen verabreicht wird. Der Grund, warum die Forscher die Vergleichbarkeit untersuchen wollten, ist, dass schnell wirkende Insulinanaloga nicht weltweit verfügbar und im Vergleich zu Normalinsulin sehr kostspielig sind. Wenn Sie mit einer kostengünstigeren Insulinart die gleichen pharmakologischen Vorteile wie schnell wirkendes Insulin erzielen könnten, wäre dies für Patienten mit Diabetes in weniger entwickelten Ländern von großem Nutzen.

Prüfpräparate Hauptstudie: Insulin aspart (Novorapid® Penfill 100 Einheiten/ml, 3 ml Ampulle): schnell wirkendes Analogon von Humaninsulin.

Teilstudie: Normales Humaninsulin (Humulin® Penfill 100 Einheiten/ml, 3 ml Ampulle): Humanes Normalinsulin.

Methoden 6.1 Randomisierung Die Studie wird ein randomisiertes kontrolliertes paralleles Design haben. Die Randomisierung erfolgt durch ein Computerprogramm unter Verwendung von Blöcken von zwei Probanden, um zu randomisieren, welches der beiden Geräte Insulin und welche Placebolösung enthält. Dadurch wird sichergestellt, dass die gleiche Anzahl von Probanden das Experiment mit dem Prüfprodukt (InsujetTM Pen) oder mit dem Kontrollgerät (Novopen® IV Insulinpen) durchführen wird.

Um die Verblindung zu gewährleisten, werden beide Pen-Geräte von einer Pflegekraft vorbereitet, die ansonsten nicht an der Durchführung der Experimente beteiligt ist. Es gibt keinen Hinweis darauf, den Randomisierungscode vorzeitig zu brechen, da die Probanden in jedem Experiment mit einem der beiden Geräte die gleiche Insulinmenge erhalten, wobei häufige Glukosekontrollen durchgeführt werden, um Hypoglykämien vorzubeugen.

6.2 Studienverfahren Potentiell geeignete Studienteilnehmer werden über Websites oder über die sozialen Medien von RUMC rekrutiert. Sollte dies nicht ausreichen, werden Anzeigen in Lokalzeitungen geschaltet. Die Eignung wird beim Screening-Besuch nach einem ärztlichen Gespräch und einer körperlichen Untersuchung festgestellt.

Experimentelle Verfahren Alle Teilnehmer werden zweimal innerhalb von 1 Woche mit einem der beiden Geräte, das Insulin enthält, und dem anderen Gerät als Placebo-Gerät untersucht.

Die Patienten werden angewiesen, am Abend vor den Experimenten eine Mahlzeit mit niedrigem glykämischen Index zu sich zu nehmen und ab 20:00 Uhr nüchtern zu bleiben.

Am ersten und zweiten Versuchstag werden die Teilnehmer um 08.00 Uhr in nüchternem Zustand und nach mindestens 24-stündigem Verzicht auf Rauchen, Alkohol- und Koffeinkonsum in die Forschungseinheit aufgenommen. Zur häufigen Blutentnahme wird retrograd ein Katheter in eine dorsale Handvene eingeführt, wobei die Hand in eine beheizte Box (Lufttemperatur, ~55°C) gelegt wird, um venöses Blut zu arterialisieren. Ein weiterer Katheter wird in die Vena antecubitalis des anderen Arms eingeführt, die durch Tropflösung mit Kochsalzlösung offen gehalten wird und zur Verabreichung von 20 % Glukose verwendet wird.

Nach der Kanülierung wird Blut zur direkten Messung der Plasmaglukose entnommen und für die spätere Messung des Plasmainsulinspiegels aufbewahrt. Danach verabreicht eine unabhängige Forschungsschwester Insulin in einer Dosis von 0,2 Einheiten pro kg Körpergewicht subkutan an der abdominalen Stelle, entweder mit dem Jet-Injektor (InsujetTM) oder dem herkömmlichen Pen (Novopen® IV). Das Gerät, das nicht für die Insulinverabreichung verwendet wird, wird ebenfalls von der Forschungskrankenschwester vorbereitet. Dieses Gerät ist jedoch leer, obwohl es für den Patienten genauso aussieht und sich so anfühlt wie die mit Insulin gefüllten Stifte. Die Insulininjektion und die simulierte Injektion werden gleichzeitig verabreicht. Nach der Injektion wird die Verabreichungsstelle von der Forschungsschwester mit einem Verband abgedeckt, um zu verhindern, dass der Prüfer und der Patient sehen können, ob etwas Insulin auf der Haut zurückgeblieben ist oder nicht. Sowohl die Prüfer als auch die Teilnehmer werden verblindet, welcher Pen das Insulin enthält und welcher Pen das Placebo-Gerät war. Anschließend wird, wie zuvor beschrieben, eine normoglykämische Glukoseklammer für 6 Stunden angewendet. Zu diesem Zweck wird Glukose 20 % intravenös mit einer ausreichenden Rate verabreicht, um eine Normoglykämie aufrechtzuerhalten, basierend auf Plasmaglukosespiegeln, die während der ersten 3 Stunden in 5-Minuten-Intervallen und während des Rests des Experiments in 10-Minuten-Intervallen gemessen werden. Außerdem wird während der ersten Stunde nach der Insulininjektion alle 5 Minuten und während der Stunde danach alle 15 Minuten Blut abgenommen und bei -80 °C gelagert, um die Plasmainsulin- und C-Peptid-Spiegel später zu bestimmen. Während der letzten vier Stunden wird Insulin in 30-Minuten-Intervallen gemessen. Sechs Stunden nach der Insulininjektion wird das Experiment beendet und die Patienten erhalten eine Mahlzeit. Die Gesamtdauer des Studientages, einschließlich Vorbereitungs- und Erholungszeit, beträgt 7 Stunden.

Die Teilnehmer werden separat gebeten, ein drittes Mal für eine ähnliche 6-stündige normoglykämische Glukoseklemme zur Forschungseinheit zurückzukehren. Dabei wird das Insulin aspart durch normales lösliches Insulin ersetzt. Das Insulin wird durch den Jet-Injektor verabreicht. Aus diesem Experiment erhaltene pharmakokinetische und -dynamische Daten werden mit Daten verglichen, die nach Injektion von Aspart-Insulin mit einem herkömmlichen Pen sowohl in dieser Studie als auch in einer früheren Untersuchung erhalten wurden.

Die Prüfärzte bitten die Versuchsperson außerdem an beiden Versuchstagen innerhalb von 30 Minuten nach der Insulininjektion, auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 das Ausmaß der Beschwerden oder Schmerzen und die Benutzerfreundlichkeit der beiden Verabreichungsmethoden anzugeben. Nach dem zweiten Versuchstag werden die Patienten gefragt, welches der beiden Geräte sie für die Insulininjektion bevorzugen würden, falls sie die Wahl hätten.

Ausscheiden von Studienfächern Probanden können das Studium jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Der Prüfarzt kann beschließen, einen Probanden im Falle eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses oder einer anderen Erkrankung, die eine sofortige medizinische Versorgung erfordert, aus der Studie auszuschließen. Eine angemessene Nachbereitung und Behandlung zurückgezogener Probanden wird sichergestellt. Jeder Proband, der aus der Studie ausscheidet, wird durch einen weiteren Studienteilnehmer ersetzt.

Vorzeitige Beendigung der Studie Die Studie wird vorzeitig beendet, wenn unerwartete schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, die andere Probanden gefährden. Wenn die Studie vorzeitig beendet wird, informiert der Prüfer umgehend die Studienteilnehmer, das METC und die zuständige Behörde. Eine ausführliche schriftliche Begründung der Kündigung erfolgt. Eine angemessene Nachsorge und Behandlung der Versuchspersonen wird sichergestellt.