Confiabilidade da Insulina por Injeção a Jato

Introdução A administração de insulina por um injetor a jato é uma alternativa sem agulha à administração convencional de insulina por canetas ou seringas de insulina. Os injetores a jato fornecem insulina em alta velocidade (normalmente >100 m/s) através da pele no tecido subcutâneo e dispensam a insulina em uma área maior do que a insulina injetada com uma seringa. Isso acelera significativamente a absorção de insulina de ação rápida da área subcutânea para a circulação sistêmica.

A reprodutibilidade do efeito da insulina é uma questão essencial, mas facilmente negligenciada, para um produto que precisa ser administrado com tanta frequência na prática diária. Quando doses idênticas de insulina aspártico foram injetadas por uma seringa comum em dois dias diferentes separados por pelo menos uma semana, a variabilidade intraindividual e interindividual de vários parâmetros farmacocinéticos e dinâmicos variou entre 11-21% e 18 -36%, respectivamente. A reprodutibilidade não foi investigada quando a insulina foi administrada por injetores a jato. Os estudos anteriores dos investigadores indicaram menor variabilidade entre os indivíduos na absorção de insulina após a injeção por este injetor a jato do que após a injeção por caneta convencional, fornecendo algumas evidências de que a reprodutibilidade é pelo menos comparável, mas potencialmente ainda melhor quando se usa um injetor a jato.

O objetivo da presente proposta de pesquisa é comparar a variabilidade do efeito metabólico da insulina aspártico quando administrada por injeção a jato com aquela quando injetada por caneta de insulina convencional, sob condições experimentais controladas.

Um objetivo adicional é investigar a comparabilidade farmacocinética e dinâmica entre a insulina solúvel regular injetada pelo dispositivo de fluxo de jato com a insulina aspártico administrada por caneta convencional. A razão pela qual os investigadores queriam investigar a comparabilidade é que os análogos de insulina de ação rápida não estão disponíveis em todo o mundo e são muito caros em comparação com a insulina regular. Se você pudesse obter os mesmos benefícios farmacológicos que a insulina de ação rápida com um tipo de insulina mais barato, isso seria um grande benefício para pacientes com diabetes em países menos desenvolvidos.

Medicamentos experimentais Estudo principal: Insulina aspártico (Novorapid® Penfill 100 unidades/ml, ampola de 3 ml): análogo de ação rápida da insulina humana.

Subestudo: Insulina Humana Regular (Humulin® Penfill 100 unidades/ml, ampola de 3ml): insulina humana regular.

Métodos 6.1 Randomização O estudo terá um desenho randomizado controlado paralelo. A randomização será feita por um programa de computador com o uso de blocos de dois sujeitos, para randomizar qual dos dois dispositivos conterá insulina e qual solução placebo. Isso garantirá que um número igual de indivíduos fará o experimento com o produto experimental (caneta InsujetTM) ou com o dispositivo de controle (caneta de insulina Novopen® IV).

Para garantir o cegamento, ambos os dispositivos de caneta serão preparados por uma enfermeira que não esteja envolvida na condução dos experimentos. Não há indicação para quebrar prematuramente o código de randomização, pois os indivíduos receberão a mesma quantidade de insulina com um dos dois dispositivos em cada experimento, com monitoramento frequente da glicose para evitar hipoglicemia.

6.2 Procedimentos do estudo Os participantes do estudo potencialmente elegíveis serão recrutados usando sites ou usando a mídia social do RUMC. Caso não seja suficiente, serão colocados anúncios em jornais locais. A elegibilidade será determinada na visita de triagem após uma entrevista médica e exame físico.

Procedimentos experimentais Todos os participantes serão examinados em duas ocasiões, dentro de 1 semana, com um dos dois dispositivos contendo insulina e o outro dispositivo como um dispositivo placebo.

Os pacientes serão instruídos a consumir uma refeição de baixo índice glicêmico na noite anterior aos experimentos e permanecer em jejum a partir das 20:00 horas.

No primeiro e no segundo dia experimental, os participantes serão admitidos na unidade de pesquisa às 08h00, em regime de jejum e abstendo-se de fumo, uso de álcool e uso de cafeína por pelo menos 24 horas. Um cateter será inserido de forma retrógrada em uma veia dorsal da mão para amostragem frequente de sangue, em que a mão será colocada dentro de uma caixa aquecida (temperatura do ar, ~ 55°C) para arterializar o sangue venoso. Outro cateter será inserido na veia antecubital do outro braço, que será mantido patente por gotejamento de soro fisiológico, e que será utilizado para administração de glicose a 20%.

Após as canulações, o sangue será coletado para medição direta da glicose plasmática e armazenado para posterior medição dos níveis de insulina plasmática. Depois disso, uma enfermeira de pesquisa independente administrará insulina na dose de 0,2 unidades por kg de peso corporal por via subcutânea no local abdominal, com o injetor a jato (InsujetTM) ou a caneta convencional (Novopen® IV). O dispositivo não utilizado para administração de insulina também será preparado pela enfermeira pesquisadora. No entanto, este dispositivo está vazio, embora para o paciente pareça e sinta da mesma forma que as canetas cheias de insulina. A injeção de insulina e a injeção simulada serão administradas simultaneamente. Após a injeção, o local de administração será coberto pela enfermeira pesquisadora com um curativo para evitar que o investigador e o paciente possam ver se restou alguma insulina na pele ou não. Os investigadores, assim como os participantes, não saberão qual caneta contém a insulina e qual caneta era o dispositivo placebo. Posteriormente, será empregado um clamp de glicose normoglicêmico de 6 horas, conforme descrito anteriormente. Para tanto, glicose 20% será administrada por via intravenosa em uma taxa suficiente para manter a normoglicemia, com base nos níveis de glicose plasmática medidos em intervalos de 5 minutos durante as primeiras 3 horas e em intervalos de 10 minutos durante o restante do experimento. Além disso, o sangue será coletado e armazenado a -80°C a cada 5 minutos durante a primeira hora após a injeção de insulina e a cada 15 minutos durante a hora seguinte para posterior determinação dos níveis plasmáticos de insulina e peptídeo C. Durante as últimas quatro horas, a insulina será medida com intervalos de 30 minutos. Seis horas após a injeção de insulina, o experimento será encerrado e os pacientes receberão uma refeição. A duração total do dia de estudo, incluindo tempo de preparação e recuperação, será de 7 horas.

Os participantes serão solicitados separadamente a retornar à unidade de pesquisa uma terceira vez para um clamp de glicose normoglicêmica semelhante de 6 horas. Nesta ocasião, a insulina aspártico será substituída por insulina solúvel regular. A insulina será administrada pelo injetor a jato. Os dados farmacocinéticos e dinâmicos obtidos neste experimento serão comparados com dados obtidos após a injeção de insulina aspártico por caneta convencional tanto neste estudo quanto em uma investigação anterior.

Os investigadores também pedirão ao sujeito em ambos os dias experimentais, dentro de 30 minutos após a injeção de insulina, para apontar em uma escala numérica de 0 a 10 a quantidade de desconforto ou dor e a facilidade de uso experimentada com os dois métodos de administração. Após o segundo dia de experimento, os pacientes serão questionados sobre qual dos dois dispositivos eles prefeririam para a injeção de insulina, caso pudessem escolher.

Retirada dos participantes do estudo Os participantes podem deixar o estudo a qualquer momento e por qualquer motivo, se assim o desejarem, sem quaisquer consequências. O investigador pode decidir retirar um sujeito do estudo em caso de evento adverso grave ou outra condição que requeira cuidados médicos imediatos. O acompanhamento e o tratamento adequados dos indivíduos retirados serão assegurados. Todo sujeito que se retirar do estudo será substituído por um participante adicional do estudo.

Término prematuro do estudo O estudo será encerrado prematuramente quando ocorrerem eventos adversos graves inesperados que ponham em risco outros indivíduos. Se o estudo for encerrado prematuramente, o investigador informará imediatamente os sujeitos do estudo, o METC e a autoridade competente. Uma explicação detalhada por escrito da rescisão será fornecida. O acompanhamento e o tratamento adequados dos participantes do estudo serão garantidos.