Eine Studie mit Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen mit euvolämischer und hypervolämischer Hyponatriämie

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Probanden im Alter von ≥ 4 Jahren (oder gemäß der Altersbeschränkung der örtlichen Gesundheitsbehörde) bis < 18 Jahre und ≥ 10 kg
2. Patienten, die mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie ins Krankenhaus eingeliefert wurden, die gegen eine anfängliche Standard-Hintergrundtherapie (einschließlich Flüssigkeitsrestriktion und ohne einen Vasopressin-Antagonisten) resistent sind und die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich von einer Therapie profitieren, die den Natriumspiegel im Serum erhöht
3. Anhaltende euvolämische oder hypervolämische Hyponatriämie, definiert als dokumentiert seit mindestens 48 Stunden, nachgewiesen durch mindestens 2 Serum-Natrium-Bestimmungen < 130 mmol/L, die im Abstand von mindestens 12 Stunden durchgeführt wurden (diese Werte können anhand von historischen Werten dokumentiert werden, die zuvor pro Standard von Pflege); eine dritte (STAT) Serumnatriumbestimmung < 130 mmol/l, die als Ausgangswert für Wirksamkeitsendpunkte dient, muss innerhalb von 2-4 Stunden vor der endgültigen Studienqualifizierung und der ersten IMP-Dosis erhalten werden
4. Fähigkeit, Tabletten zu schlucken
5. Fähigkeit, eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme aufrechtzuerhalten, ob oral oder über IV-Unterstützung mit angemessener Überwachung
6. Fähigkeit, alle Anforderungen der Studie zu erfüllen

7. Studienspezifische schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung, die von einem Elternteil/Erziehungsberechtigten oder einem gesetzlich zulässigen Vertreter eingeholt wird, je nach Alter des Probanden oder lokalen Gesetzen, vor der Einleitung von protokollpflichtigen Verfahren. Darüber hinaus muss der Proband gemäß den örtlichen Gesetzen beim Screening eine informierte Zustimmung geben und verstehen können, dass er oder sie jederzeit von der Studie zurücktreten kann.

   Alle Einwilligungs-/Zustimmungsverfahren müssen im Einklang mit dem IRB/IEC des Studienzentrums und den lokalen behördlichen Anforderungen stehen

8. Fähigkeit, sich zu verpflichten, vollständig abstinent zu bleiben (regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] oder Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung) oder während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Geburtenkontrolle eine doppelte Barriere zu praktizieren IMP-Dosis für sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter

Ausschlusskriterien:

1. Hat Hinweise auf Hypovolämie oder intravaskulären Volumenmangel (z. B. Hypotonie, klinische Hinweise auf Volumenmangel, Ansprechen auf Kochsalzlösung); Wenn der systolische Blutdruck oder die Herzfrequenz des Probanden außerhalb des normalen Bereichs für dieses Alter liegt, sollte der Volumenstatus speziell klinisch beurteilt werden, um einen Volumenmangel auszuschließen
2. Hat Serum-Natrium < 120 mmol/L, mit oder ohne damit verbundene neurologische Beeinträchtigung (d. h. Symptome wie Apathie, Verwirrtheit oder Krampfanfälle)
3. Probanden ≤ 50 kg, die starke CYP3A4-Hemmer einnehmen, oder Probanden < 20 kg, die mäßige CYP3A4-Hemmer innerhalb von 72 Stunden vor der Dosierung einnehmen
4. Fehlender freier Zugang zu Wasser (Unfähigkeit, auf Durst zu reagieren) oder ohne Flüssigkeitsüberwachung und -management auf Intensivebene
5. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose eines nephrotischen Syndroms
6. Hat eine vorübergehende Hyponatriämie, die sich wahrscheinlich auflöst (z. B. Kopftrauma oder postoperativer Zustand)
7. Hat Hyperkaliämie, definiert als Serumkalium über dem ULN für den entsprechenden pädiatrischen Altersbereich

8. Hat eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 berechnet nach folgender Gleichung:

   eGFR (ml/min/1,73 m2) = 0,413 x Körpergröße (cm)/Serumkreatinin (mg/dL)

9. Hat AKI aus der jüngsten Krankengeschichte definiert als:

   • Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol/l) innerhalb von 48 Stunden; oder
   • Anstieg des Serumkreatinins auf das ≥ 1,5-fache des Ausgangswerts, der bekanntermaßen oder vermutlich innerhalb der letzten 7 Tage aufgetreten ist; oder
   • Urinvolumen < 0,5 ml/kg/h für 6 Stunden
10. Hat schwere oder akute neurologische Symptome, die eine andere Intervention erfordern (z. B. Hyperemesis, Benommenheit, Krampfanfälle)

11. Wurde wegen Hyponatriämie behandelt mit:

    • Hypertonische Kochsalzlösung (einschließlich Provokation mit normaler Kochsalzlösung) innerhalb von 8 Stunden nach qualifizierenden Serumnatriumbewertungen;
    • Harnstoff, Lithium, Demeclocyclin, Conivaptan oder Tolvaptan innerhalb von 4 Tagen nach qualifizierenden Serum-Natrium-Beurteilungen;
    • Andere Behandlung zur Erhöhung des Natriumspiegels im Serum gleichzeitig mit der Gabe von IMP
12. Hat Anurie oder Harnabflussobstruktion, es sei denn, das Subjekt wird während der Studie katheterisiert oder kann katheterisiert werden
13. Hat eine Vorgeschichte von Drogen- oder Medikamentenmissbrauch innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder aktuellem Alkoholmissbrauch
14. Hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit und/oder idiosynkratischer Reaktion auf Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (wie Benazepril)
15. Hat psychogene Polydipsie (Probanden mit anderen psychiatrischen Erkrankungen können gemäß der Genehmigung eines medizinischen Monitors eingeschlossen werden)
16. Hat unkontrollierten Diabetes mellitus, definiert als Nüchternglukose > 300 mg/dl (16,7 mmol/l)
17. Hat Screening-Leberfunktionswerte (ALT/AST) > 3 x ULN
18. Hat eine Zirrhose und erfüllt eine der folgenden Bedingungen: eine größere gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 6 Monate, Anzeichen einer aktiven Blutung (z. B. Nasenbluten, Petechien/Purpura, Hämaturie oder Hämatochezie), Thrombozytenzahl < 50.000/µl oder gleichzeitige Anwendung Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das Blutungsrisiko erhöhen
19. Hat Hyponatriämie aufgrund von Medikamenten, die sicher abgesetzt werden können (z. B. Thiaziddiuretika)
20. Hat Hyponatriämie (z. B. Hyponatriämie bei Nebenniereninsuffizienz, unbehandelter Hypothyreose oder hypotonischer Flüssigkeitszufuhr), die am besten durch alternative Therapien korrigiert wird
21. Ist derzeit schwanger oder stillt
22. Hat einen medizinischen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienziele oder die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen könnte.
23. Wird nach Ansicht des Prüfarztes für die Studienteilnahme als ungeeignet erachtet
24. Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb der letzten 30 Tage ohne vorherige Genehmigung durch den medizinischen Monitor des Sponsors
25. Personen < 4 Jahre oder gemäß der Altersbeschränkung der örtlichen Gesundheitsbehörde, mit einem Gewicht < 10 kg oder die keine Tabletten schlucken können, sind ausgeschlossen, bis eine alternative Formulierung verfügbar ist