Un ensayo de tolvaptán en niños y adolescentes con hiponatremia euvolémica e hipervolémica

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos y femeninos de ≥ 4 años de edad (o según la restricción de edad de la autoridad sanitaria local) a < 18 años y ≥ 10 kg
2. Sujetos hospitalizados con hiponatremia euvolémica o hipervolémica resistente a la terapia de fondo estándar inicial (incluida la restricción de líquidos y la exclusión de un antagonista de la vasopresina) y que el investigador considere probable que se beneficie de una terapia que eleva los niveles séricos de sodio
3. Hiponatremia euvolémica o hipervolémica persistente definida como presente documentada durante al menos 48 horas, evidenciada por al menos 2 determinaciones de sodio sérico < 130 mmol/L con al menos 12 horas de diferencia (estos valores pueden documentarse utilizando valores históricos obtenidos previamente por estándar de cuidado); se debe obtener una tercera evaluación (STAT) de sodio sérico < 130 mmol/L, que servirá como valor de referencia para los criterios de valoración de la eficacia, dentro de las 2 a 4 horas previas a la calificación final del ensayo y la primera dosis de IMP
4. Capacidad para tragar tabletas
5. Capacidad para mantener una ingesta adecuada de líquidos, ya sea por vía oral o por vía intravenosa, con un control adecuado
6. Capacidad para cumplir con todos los requisitos del ensayo.

7. Consentimiento/asentimiento informado por escrito específico del ensayo obtenido de un padre/tutor legal o representante legalmente aceptable, según corresponda según la edad del sujeto o las leyes locales, antes del inicio de cualquier procedimiento requerido por el protocolo. Además, el sujeto, según lo exigen las leyes locales, debe dar su consentimiento informado en la selección y debe ser capaz de comprender que puede retirarse del ensayo en cualquier momento.

   Todos los procedimientos de consentimiento/asentimiento informado deben estar de acuerdo con el IRB/IEC del centro del ensayo y los requisitos reglamentarios locales.

8. Capacidad para comprometerse a permanecer completamente abstinente (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación] o la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables) o practicar el control de la natalidad de doble barrera durante el ensayo y durante los 30 días posteriores al último dosis de IMP para mujeres sexualmente activas en edad fértil

Criterio de exclusión:

1. Tiene evidencia de hipovolemia o disminución del volumen intravascular (p. ej., hipotensión, evidencia clínica de disminución del volumen, respuesta a la provocación con solución salina); si el sujeto tiene presión arterial sistólica o frecuencia cardíaca fuera del rango normal para esa edad, el estado del volumen debe evaluarse clínicamente específicamente para descartar hipovolemia
2. Tiene sodio sérico < 120 mmol/L, con o sin deterioro neurológico asociado (es decir, síntomas como apatía, confusión o convulsiones)
3. Sujetos ≤ 50 kg que toman inhibidores potentes de CYP3A4 o sujetos < 20 kg que toman inhibidores moderados de CYP3A4 dentro de las 72 horas previas a la dosificación
4. Carece de libre acceso al agua (incapacidad para responder a la sed) o sin monitoreo y manejo de líquidos a nivel de la UCI
5. Tiene antecedentes o diagnóstico actual de síndrome nefrótico
6. Tiene hiponatremia transitoria que probablemente se resuelva (p. ej., traumatismo craneoencefálico o estado posoperatorio)
7. Tiene hiperpotasemia definida como potasio sérico por encima del ULN para el rango de edad pediátrica apropiado

8. Tiene eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 calculado por la siguiente ecuación:

   FGe (ml/min/1,73 m2) = 0,413 x altura (cm)/creatinina sérica (mg/dL)

9. Tiene AKI de historial médico reciente definido como:

   • Aumento de la creatinina sérica en ≥ 0,3 mg/dL (≥ 26,5 µmol/L) dentro de las 48 horas; o
   • Aumento de la creatinina sérica a ≥ 1,5 veces el valor inicial, que se sabe o se supone que ocurrió en los 7 días anteriores; o
   • Volumen de orina < 0,5 ml/kg/h durante 6 horas
10. Tiene síntomas neurológicos graves o agudos que requieren otra intervención (p. ej., hiperémesis, obnubilación, convulsiones)

11. Ha tenido tratamiento para la hiponatremia con:

    • Solución salina hipertónica (incluida la provocación con solución salina normal) dentro de las 8 horas posteriores a las evaluaciones de calificación del sodio sérico;
    • Urea, litio, demeclociclina, conivaptán o tolvaptán dentro de los 4 días posteriores a las evaluaciones calificativas de sodio sérico;
    • Otro tratamiento con el fin de aumentar el sodio sérico concurrente con la dosificación de IMP
12. Tiene anuria u obstrucción del flujo urinario, a menos que el sujeto esté, o pueda ser, cateterizado durante la prueba
13. Tiene antecedentes de abuso de drogas o medicamentos en los 3 meses anteriores a la evaluación o abuso actual de alcohol
14. Tiene antecedentes de hipersensibilidad y/o reacción idiosincrásica a la benzazepina o derivados de benzazepina (como benazepril)
15. Tiene polidipsia psicógena (se pueden incluir sujetos con otras enfermedades psiquiátricas según la aprobación del monitor médico)
16. Tiene diabetes mellitus no controlada, definida como glucosa en ayunas > 300 mg/dL (16,7 mmol/L)
17. Tiene valores de detección de función hepática (ALT/AST) > 3 x LSN
18. Tiene cirrosis y cumple con cualquiera de las siguientes condiciones: sangrado gastrointestinal importante en los últimos 6 meses, evidencia de sangrado activo (p. ej., epistaxis, petequias/púrpura, hematuria o hematoquecia), recuento de plaquetas < 50 000/µl o uso concomitante de medicamentos que se sabe que aumentan el riesgo de sangrado
19. Tiene hiponatremia debido al resultado de cualquier medicamento que se puede retirar de manera segura (p. ej., diuréticos tiazídicos)
20. Tiene hiponatremia (p. ej., hiponatremia en el contexto de insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo no tratado o administración de líquidos hipotónicos) que se corrige más apropiadamente con terapias alternativas
21. Está actualmente embarazada o amamantando
22. Tiene alguna condición médica que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación de los objetivos del ensayo o la seguridad de los sujetos.
23. Se considera inadecuado para la participación en el ensayo en opinión del investigador.
24. Participación en otro ensayo de fármaco en investigación en los últimos 30 días, sin la aprobación previa del monitor médico patrocinador
25. Se excluyen los sujetos < 4 años de edad o según la restricción de edad de la autoridad sanitaria local, peso < 10 kg o que no pueden tragar tabletas hasta que haya una formulación alternativa disponible