Wirkung von Roux-en-Y-Magenbypass oder Schlauchmagenoperation auf Typ-2-Diabetes

Einleitung Diese Studie umfasst eine Reihe von Studien an krankhaft adipösen Probanden mit Typ-2-Diabetes vor und nach einer Roux-en-Y-Gastric-Bypass-Operation (RYGB) und dem Schlauchmagen-Verfahren, wobei die Wirkung dieser Operationen auf die Inkretinspiegel und die hepatische Insulinsensitivität untersucht wurde . Die Methodenstudie (Studie 2) zielt darauf ab, eine bessere und physiologische Methode zur Untersuchung der Insulinsensitivität bei krankhaft adipösen Patienten zu validieren.

RYGB gilt als die wirksamste Behandlung von Fettleibigkeit. Das Verfahren verbessert die glykämische Kontrolle, und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kann es innerhalb von Tagen nach der Operation zu einer Verringerung der antidiabetischen Medikation kommen.

Die Verbesserung der Glukosetoleranz ist mit einer verstärkten Insulinwirkung im Muskel- und Fettgewebe verbunden. Jüngste Berichte weisen darauf hin, dass auch die hepatische Insulinresistenz verbessert wird, aber der Beitrag einer erhöhten hepatischen Insulinwirkung zur Glukosetoleranz ist umstritten und muss noch gründlich untersucht werden. Studien zeigen, dass RYGB die basale Glukoseproduktion reduziert und eine Woche nach der Operation die hepatische Insulinresistenz verbessert und die Insulinclearance erhöht ist. Im Gegensatz dazu ist die Insulinsensitivität in extrahepatischen Geweben erst 3 Monate nach der Operation erhöht. Diese Beobachtungen implizieren, dass die Leber eine wichtige Rolle für frühe Verbesserungen des Kohlenhydratstoffwechsels nach RYBG spielt, während eine erhöhte Insulinsensitivität in extrahepatischen Geweben (Muskel- und Fettgewebe) verzögert und enger mit Gewichtsverlust verbunden ist.

Die Auswirkungen der hepatischen Insulinsensitivität auf die Glukosetoleranz bei adipösen Personen wurden in früheren Studien angesprochen. Dosis-Antwort-Kurven, die zeitabhängige Änderungen der hepatischen Insulinwirkung bestimmen, sind jedoch noch nicht durchgeführt worden, um die Pathophysiologie der Glukoseintoleranz bei übergewichtigen Personen nach RYGB zu verstehen.

Die Entwicklung eines validen einfachen Verfahrens, das die Insulinsensitivität abschätzt und gleichzeitig die Wirkung der Inkretinhormone untersuchen kann, ist von großem Wert bei insbesondere RYGB-operierten Patienten, bei denen die Sekretion von Hormonen durch das Verfahren verändert wurde. Das Verständnis der Auswirkungen von Inkretinhormonen und hepatischer Insulinresistenz auf die Glukoseintoleranz kann Auswirkungen auf die medizinische Behandlung adipöser Patienten haben und möglicherweise vorhersagen, welche Untergruppe von Patienten wahrscheinlich die größten Vorteile einer RYGB- oder Schlauchmagenoperation erfahren wird.

Darüber hinaus weist ein neuerer Bericht darauf hin, dass das Schlauchmagen-Verfahren, bei dem der Magen verkleinert wird, die gleiche Inkretin-Reaktion hervorruft wie RYGB, obwohl keine Gastro-Entero- oder Entero-Entero-Anastomose gebildet wird. Es wird auch berichtet, dass das Verfahren eine tiefgreifende Wirkung auf die Glukoseintoleranz hat. Die Mechanismen dahinter sind noch nicht geklärt.

Die Aufklärung dieser Mechanismen wird Erkenntnisse über die Regulierung des Körpergewichts und die Pathophysiologie von Typ-2-Diabetes liefern und könnte helfen, neue Wirkstoffziele, verbesserte Studienmethoden und chirurgische Techniken zu identifizieren.

Die Ziele der vorgeschlagenen PhD-Experimente sind wie folgt:

Studie 1.

1. Bestimmung des Beitrags der hepatischen Insulinresistenz zur Glucose-Intoleranz bei krankhaft fettleibigen Probanden
2. Es sollte untersucht werden, inwieweit eine erhöhte hepatische Insulinsensitivität zur Normalisierung der Glukoseintoleranz nach RYGB und dem Schlauchmagenverfahren beiträgt.
3. Bestimmen Sie metabolische Marker für Defekte im Kohlenhydratstoffwechsel, die helfen können, festzustellen, welche Patienten wahrscheinlich von RYGB oder Schlauchmagen profitieren. Die Indizes werden basierend auf einer modifizierten Minimalmodellanalyse der Daten des oralen Glukosetoleranztests (OGTT) bestimmt.

Studie 2.

1. Um zu bestimmen, ob das minimale Modell hinter den dynamischen Schätzungen des OGTT durch einfaches Hinzufügen der Zwei-2-Tracer-Technik weiterentwickelt werden kann, wenn es mit Daten aus dem IVGTT und der zweistufigen euglykämischen hyperinsulinämischen Glukoseklammer verglichen wird.

Experimentelles Design

Studie 1: Die erste der vorgeschlagenen Versuchsreihen versucht zu bestimmen, wie RYGB und das Magenschlauchverfahren die hepatische Insulinresistenz verbessern und wenn ja, wie sich dies auf die Glukoseintoleranz auswirkt.

Das Studienprotokoll besteht aus

1. Ein Insulin-modifizierter oraler Glukosetoleranztest (OGTT) oder ein oraler Standard-Glukosetoleranztest mit doppelt stabilem Isotopen-Tracer.
2. Ein insulinmodifizierter intravenöser Glukosetoleranztest (IVGTT) mit radioaktivem Tracer.
3. Eine hyperinsulinämische euglykämische Glukoseklammer mit radioaktivem Tracer.

Der OGTT, IVGTT und die euglykämische hyperinsulinämische Glukoseklammer werden vor RYGB/Magenschlauch (übliche Behandlung) und 1 und 12 Monate nach der Operation (nach Eingriff) durchgeführt.

Bei der Operation wird eine Leberbiopsie durchgeführt, um die Leberverfettung und die Wirkung der Fettleibigkeit auf die Insulinresistenz und -clearance der Leber zu beurteilen. Die zeitliche Wirkung von RYGB- und Schlauchmagenoperationen wird anhand sekundärer Leberfunktionsmarker bewertet.

Studie 2: Die Methodenstudie wird durchgeführt, um die Indizes des OGTT mit zwei Tracern mit dem euglykämischen hyperinsulinämischen Glukose-Clamp und dem insulinmodifizierten intravenösen Glukosetoleranztest zu vergleichen, um die Schätzungen der Insulinsensitivität und Insulinclearance zu bewerten. Die Probanden dienen auch als normale metabolische Referenzgruppe für Studie 1.

Das Studienprotokoll besteht aus

1. Ein insulinmodifizierter oraler Glukosetoleranztest (OGTT) mit doppelt stabilem Isotopen-Tracer.
2. Ein insulinmodifizierter intravenöser Glukosetoleranztest (IVGTT) mit radioaktivem Tracer.
3. Eine hyperinsulinämische euglykämische Glukoseklammer mit radioaktivem Tracer.

Für Studie 1 und 2

Indirekte Kalorimetrie wird bewertet, um Änderungen in der nicht-oxidativen Glucose-Entsorgung zu bestimmen.

Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA)-Scans werden durchgeführt, um Veränderungen in Fett und fettfreier Masse zu beurteilen.

Berechnung der Stichprobengröße

Es wurde eine Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt, um die Anzahl der Studienteilnehmer zu bestimmen, die erforderlich ist, um einen statistischen Unterschied zwischen den Gruppen zu erhalten. Die Berechnung wurde basierend auf dem Mittelwert und der Standardabweichung der Fläche über der Grundlinienberechnung von Glukosekonzentrationen durchgeführt, die während eines oGTT bei gesunden Probanden erhalten wurden, d. h. 290 ± 217 mmol/l x min. Die Berechnung wurde auf der Grundlage der folgenden Annahmen durchgeführt:

1. Ein Unterschied in der Glukosetoleranz bei gesunden Kontrollpersonen und adipösen Studienteilnehmern während des oGTT von 90 % (ungepaarte Analyse) und eine Verbesserung der Glukosetoleranz 12 Monate nach der Operation bei adipösen Probanden von 50 % (gepaarte Analyse)
2. Power der Analyse: 80%
3. Signifikanzniveau: 5 % Basierend auf diesen Annahmen erfordern die Berechnungen der Stichprobengröße, dass 9 gesunde Probanden und 9 fettleibige Probanden, die sich einer RYGB oder Schlauchmagentherapie unterziehen, das gesamte Studienprogramm erfolgreich absolvieren müssen. Um eine erwartete Abbruchrate während der Studien zu korrigieren, werden insgesamt 12 adipöse Probanden für jede Operationsgruppe und 12 gesunde Probanden für die Studien rekrutiert.

Materialien und Berechnungen

Im V-Labor der Universitätsklinik Aarhus wird eine Biobank in einem geeigneten Gefrierschrank eröffnet. Das Material wird in kleinen Chargen analysiert, um Unterschiede zwischen den Assays zu vermeiden. Die Leberbiopsie wird noch am selben Tag histologisch untersucht. Nach Abschluss des Projekts wird das übrig gebliebene Material (Blut oder Gewebe) für weitere Forschungen in einer Biobank aufbewahrt, sofern dies der Fall ist und die Forschungsperson akzeptiert. Urinproben werden sofort analysiert und nicht konserviert.

Die orale Glukose- und C-Peptid-Minimalmodellanalyse der OGTT-Daten wird Indizes für die Insulinsensitivität, die Beta-Zellfunktion (dynamische und statische Komponente), die Glukosewirksamkeit und die hepatische Insulinextraktion ergeben. Errechnet wird der Dispositionsindex, also das Produkt aus Insulinsensitivität und Betazellfunktion.

Tracer-bestimmte Raten der Glukoseproduktion und -aufnahme werden unter Verwendung der Gleichungen für den instationären Zustand berechnet. Das Verteilungsvolumen von Glukose wird mit 200 ml/kg angenommen und ein Pool-Korrekturfaktor von 0,65 wird in den Berechnungen verwendet. Die glukosespezifische Aktivität wird als Verhältnis zwischen der Tracerkontraktion und der vorherrschenden Plasmaglukosekonzentration berechnet. Die Hot Ginf-Technik wird verwendet, um während des gesamten Studiums konstante spezifische Aktivitäten aufrechtzuerhalten.

Nebenwirkungen und Risiken

Die Patienten und die Probanden der Stoffwechselkontrolle werden durch die Untersuchungen der Strahlung ausgesetzt.

Die Studienteilnehmer werden einer gewissen Strahlung ausgesetzt, die ihr Risiko für einen nicht heilbaren Krebs von 25 % auf 25.005 % erhöht.

Die Gesamtmenge des 3-6 Monate vor der Operation entnommenen Blutes beträgt ca. 392 ml. Der Blutverlust während der Operation beträgt in der Regel nicht mehr als 10-20 ml. Sollten nach der Operation Komplikationen wie Infektionen oder Blutungen auftreten, wird der Patient von der Studie ausgeschlossen. Bei einer geringfügigen perioperativen Blutung wird der Patient nach chirurgischen Grundsätzen behandelt und beobachtet und die folgenden Studientage ggf. 1 Monat später verschoben.

Zwischen 1 und 3 Monaten nach der Operation werden 356 ml Blut abgenommen. Der Patient wird 12 Monate nach der Operation erneut untersucht und es werden 383 ml Blut abgenommen, einschließlich Blutproben für die endokrinologische Nachsorge. Alle Patienten werden ab Aufnahme in die Studie mit Eisen und B12-Vitamin substituiert und vor Studienbeginn mit einem Fleckhämoglobin (HB) untersucht. Sollte der HB < 6,5 mmol/l sein, wird die Studie um 3-5 Wochen verschoben.

Die Leberbiopsie während der Operation führt zu einem minimal erhöhten Risiko für Blutungen und Gallenlecks perioperativ, erhöht aber nicht das Risiko der Operation im Allgemeinen. Nach der Operation werden Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Anästhesie-Postoperationsstation überwacht und bei Bereitschaft (Blutdruck, Herzfrequenz und Schmerzen unter Kontrolle) für die ersten 24 Stunden in die chirurgische Abteilung verlegt und dort auch auf Veränderungen der Vitalparameter überwacht .

Die Entschädigung erfolgt gemäß den Richtlinien der lokalen Ethikkommission.

statistische Analyse

Gegebenenfalls wird ein gepaarter Student's t-Test verwendet, um auf statistische Unterschiede zu testen. Für Daten, die die Kriterien für eine Normalverteilung nicht erfüllen, wird eine nichtparametrische Analyse mit zwei Stichproben verwendet. P < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet. Gegebenenfalls wird eine ANOVA-Analyse durchgeführt, die darauf abzielt, Unterschiede in der Stoffwechselreaktion zwischen den Gruppen zu erkennen.

Es wird eine multivariate Analyse durchgeführt, um festzustellen, welche Indizes wahrscheinlich mit dem günstigsten Ergebnis verbunden sind. Die Analyse wird durchgeführt, um zu beurteilen, welche Untergruppe adipöser Personen am ehesten von dem chirurgischen Eingriff profitieren wird

Perspektive

Der obige Studienplan wird ein neues Licht auf die Auswirkungen der Leber auf Diabetes, Fettleibigkeit und die signifikante Wirkung von RYGB und Schlauchmagenoperationen auf die Blutzuckerkontrolle werfen. Die Schlauchmagen-Operation birgt ein geringeres Risiko für Komplikationen während und nach der Operation, sollte das Verfahren vergleichbare Ergebnisse mit RYGB zeigen, kann es möglicherweise mehr Patienten zugute kommen, bei denen eine bariatrische Operation geplant ist. Unser Ziel ist es auch, eine leicht durchführbare und physiologische Methode zu validieren, um zuverlässige Schätzungen der Glukosekinetik zu erhalten. Dies kann möglicherweise zu einer spezifischeren Diagnose beispielsweise der Inselzellfunktion der Bauchspeicheldrüse oder der hepatischen Insulinresistenz führen und dadurch die medizinische Behandlung von Typ-2-Diabetes verbessern. Die Studie zielt auch darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die helfen können, vorherzusagen, welche Patienten am meisten von RYGB- und Schlauchmagenoperationen profitieren werden.

Alle Ergebnisse, ob positiv, negativ oder nicht schlüssig, werden veröffentlicht. Wir erwarten mindestens 4 Artikel, die in international anerkannten Zeitschriften akzeptiert werden, und 1 Doktorarbeit

Ethische Aspekte

Die Studie setzt sich aus validierten Methoden zusammen. Die gesamte Gesellschaft, Patienten und zukünftige Patienten werden von den neuen Erkenntnissen zur Leberphysiologie im Zustand von Adipositas und Diabetes vor und nach bariatrischer Chirurgie profitieren. Zukünftige Patienten werden auch von den neuen Erkenntnissen über die Auswirkungen der Schlauchmagen-Operation profitieren, die ein geringeres Risiko für Komplikationen mit sich bringt. Dies kann zu verbesserten Behandlungen und einer sorgfältigeren Auswahl von Patienten führen, die für eine Operation elektiv sind. Der Gesamtnutzen für Patienten, zukünftige Patienten und die Gesellschaft überwiegt die Risiken und Nebenwirkungen, denen die Probanden ausgesetzt sind.

Die dänische Datenagentur hat die Studie genehmigt und die regionale Ethikkommission bearbeitet den Antrag.

Studienabschluss

Die vorgeschlagenen Studien werden in Zusammenarbeit zwischen der Hospital Unit Midt, Department of General Surgery, wo RYGB und Schlauchmagen durchgeführt werden, durchgeführt. Die Glucose-Clamp-Studien werden im Medical Research Lab, Departments of Medicine M und V, Aarhus University Hospital durchgeführt. Alle Studien werden von der Doktorandin Katrine Brodersen oder dem Doktor der medizinischen Wissenschaften Michael Festersen Nielsen durchgeführt oder betreut.

Finanzierung

Alle Kosten, die nicht durch laufende Drittmittel gedeckt sind, werden von Hospital Unit Midt übernommen. Weder der Doktorand noch der Betreuer haben Beziehungen zu den privaten Stiftungen und nichts zu deklarieren.