Effekt af Roux-en-Y gastrisk bypass eller gastrisk sleeve-kirurgi på type 2-diabetes

Introduktion Denne undersøgelse består af en række undersøgelser i sygeligt overvægtige forsøgspersoner med type 2-diabetes før og efter Roux-en-Y Gastric Bypass-operation (RYGB) og gastrisk sleeve-procedure, der undersøger effekten af ​​disse operationer på inkretinniveauer og leverinsulinfølsomhed . Metodestudiet (studie 2) søger at validere en bedre og fysiologisk metode til at undersøge insulinfølsomhed hos sygeligt overvægtige patienter.

RYGB anses for at være den mest effektive behandling for fedme. Proceduren forbedrer den glykæmiske kontrol, og patienter med type 2-diabetes kan opleve reduktioner i antidiabetisk medicin inden for få dage efter operationen.

Forbedringen i glukosetolerance er forbundet med øget insulinvirkning i muskel- og fedtvæv. Nylige rapporter indikerer, at leverinsulinresistens også er forbedret, men bidraget fra øget hepatisk insulinvirkning på glukosetolerance er kontroversielt og mangler at blive undersøgt grundigt. Undersøgelser viser, at RYGB reducerer basal glucoseproduktion, og 1 uge efter operationen er leverinsulinresistens forbedret og insulinclearance øget. I modsætning hertil er insulinfølsomheden i ekstrahepatisk væv ikke øget før 3 måneder efter operationen. Disse observationer antyder, at leveren spiller en vigtig rolle for tidlige forbedringer i kulhydratmetabolismen efter RYBG, mens øget insulinfølsomhed i ekstrahepatisk væv (muskel- og fedtvæv) er forsinket og tættere forbundet med vægttab.

Effekter af hepatisk insulinfølsomhed på glukosetolerance hos overvægtige personer er i tidligere undersøgelser blevet behandlet. Dog er dosisresponskurver, der bestemmer tidsafhængige ændringer i hepatisk insulinvirkning, vigtige for at forstå patofysiologien af ​​glucoseintolerance hos overvægtige personer efter RYGB, endnu ikke blevet udført.

Udviklingen af ​​en valid nem procedure, der estimerer insulinfølsomheden samtidig med, at effekten af ​​inkretinhormonerne kan undersøges, er af stor værdi hos især RYGB-opererede patienter, hvor udskillelsen af ​​hormoner er blevet ændret ved proceduren. Forståelse af virkningen af ​​inkretinhormoner og leverinsulinresistens på glukoseintolerance kan have implikationer for den medicinske behandling af overvægtige patienter og kan potentielt forudsige, hvilken undergruppe af patienter der sandsynligvis vil opleve de største fordele ved RYGB eller gastrisk sleeve-kirurgi.

Desuden viser en nylig rapport, at gastrisk sleeve-proceduren, hvor maven er reduceret i størrelse, fremkalder det samme inkretinrespons som RYGB, selvom der ikke dannes gastro-entero eller entero-entero anastomose. Også proceduren er rapporteret at have en dybtgående effekt på glukoseintolerance. Mekanismerne bag dette er endnu ikke klarlagt.

Belysning af disse mekanismer vil give viden om kropsvægtregulering og patofysiologien ved type 2-diabetes og kan hjælpe med at identificere nye lægemiddelmål, forbedrede undersøgelsesmetoder og kirurgiske teknikker.

Formålet med de foreslåede ph.d.-eksperimenter er som følger:

Studie 1.

1. At bestemme bidraget fra hepatisk insulinresistens til glukoseintolerance hos sygeligt overvægtige forsøgspersoner
2. At undersøge i hvilket omfang øget insulinfølsomhed i leveren bidrager til normalisering af glukoseintolerance efter RYGB og gastrisk sleeve-procedure.
3. Bestem metaboliske markører for defekter i kulhydratmetabolisme, der kan hjælpe med at identificere, hvilke patienter der sandsynligvis vil have gavn af RYGB eller gastric sleeve. Indekser vil blive bestemt baseret på en modificeret minimal modelanalyse af orale glucosetolerancetest (OGTT) data.

Studie 2.

1. For at bestemme, om den minimale model bag de dynamiske estimater af OGTT kan videreudvikles ved simpel tilføjelse af to-2-sporingsteknikken, sammenlignet med data fra IVGTT og to-trins euglykæmisk hyperinsulinaemisk glucoseklemme.

Eksperimentelt design

Undersøgelse 1: Den første af den foreslåede serie af eksperimenter forsøger at bestemme, hvordan RYGB og gastric sleeve-proceduren forbedrer leverinsulinresistens, og i givet fald hvordan dette påvirker glucoseintolerancen.

Studieprotokollen består af

1. En insulinmodificeret oral glucosetolerancetest (OGTT) eller en standard oral glucosetolerancetest med dobbelt stabil isotopsporer.
2. En insulinmodificeret intravenøs glukosetolerancetest (IVGTT) med radioaktivt sporstof.
3. En hyperinsulinæmisk euglykæmisk glukoseklemme med radioaktivt sporstof.

OGTT, IVGTT og den euglykæmiske hyperinsulinaemiske glukoseklemme vil blive udført før RYGB/gastrisk sleeve (sædvanlig pleje) og 1 og 12 måneder efter operationen (efter intervention).

Leverbiopsi vil blive udført ved operationen, for at vurdere leversteatose og effekten af ​​fedme på leverens insulinresistens og clearance. Effekten over tid af RYGB og gastrisk sleeve-kirurgi vil blive vurderet gennem sekundære markører for leverfunktion.

Studie 2: Metodestudiet vil blive udført for at sammenligne indeksene fra de to sporstoffer OGTT med den euglykæmiske hyperinsulinæmiske glukoseklemme og den insulinmodificerede intravenøse glukosetolerancetest for at vurdere estimaterne af insulinfølsomhed og insulinclearance. Forsøgspersonerne vil også fungere som en normal metabolisk referencegruppe for undersøgelse 1.

Studieprotokollen består af

1. En insulinmodificeret oral glucosetolerancetest (OGTT) med dobbelt stabil isotopsporer.
2. En insulinmodificeret intravenøs glukosetolerancetest (IVGTT) med radioaktivt sporstof.
3. En hyperinsulinæmisk euglykæmisk glukoseklemme med radioaktivt sporstof.

Til studie 1 og 2

Indirekte kalorimetri vil blive vurderet for at bestemme ændringer i ikke-oxidativ glukosebortskaffelse.

Dual energy X-ray absorptiometri (DEXA) scanninger vil blive udført for at vurdere ændringer i fedt og fedtfri masse.

Beregning af prøvestørrelse

En stikprøvestørrelsesberegning er blevet udført for at bestemme antallet af forsøgspersoner, der kræves for at opnå en statistisk forskel mellem grupperne. Beregningen blev udført baseret på gennemsnittet og standardafvigelsen af ​​arealet over baseline-beregningen af ​​glucosekoncentrationer opnået under en OGTT hos raske forsøgspersoner, dvs. 290±217 mmol/L x min. Beregningen er udført ud fra følgende forudsætninger:

1. En forskel i glukosetolerance hos raske kontroller og overvægtige forsøgspersoner under OGTT på 90 % (uparret analyse) og en forbedring i glukosetolerance 12 måneder efter operationen hos overvægtige forsøgspersoner på 50 % (parret analyse)
2. Analysens styrke: 80 %
3. Signifikansniveau: 5 % Baseret på disse antagelser kræver prøvestørrelsesberegningerne, at 9 raske forsøgspersoner og 9 overvægtige forsøgspersoner, der gennemgår RYGB eller gastrisk sleeve, skal gennemføre hele studieprogrammet. For at korrigere for en forventet frafaldsrate under undersøgelserne vil i alt 12 overvægtige for hver kirurgisk gruppe og 12 raske forsøgspersoner blive rekrutteret til undersøgelserne.

Materialer og beregninger

Der vil blive åbnet en biobank på V laboratorium Aarhus Universitetshospital i en passende fryser. Materialet vil blive analyseret i små batches for at undgå inter assay forskelle. Leverbiopsien vil blive undersøgt for histologi samme dag. Efter projektets afslutning vil eventuelle rester af materiale (blod eller væv) blive placeret i en biobank til videre forskning, hvis dette viser sig gyldigt, og forsøgspersonen accepterer det. Urinprøver vil blive analyseret med det samme og ikke konserveret.

Den orale glukose- og C-peptid-minimalmodelanalyse af OGTT-dataene vil give indekser for insulinfølsomhed, beta-cellefunktion (dynamisk og statisk komponent), glucoseeffektivitet og leverinsulinekstraktion. Dispositionsindekset, dvs. produktet af insulinfølsomhed og betacellefunktion, vil blive beregnet.

Sporstofbestemte hastigheder for glucoseproduktion og -optagelse vil blive beregnet ved hjælp af ligningerne for ikke-steady state. Fordelingsvolumenet af glukose antages at være 200 ml/kg og en puljekorrektionsfaktor på 0,65 vil blive brugt i beregningerne. Glucosespecifik aktivitet vil blive beregnet som forholdet mellem tracerkontraktionen og den fremherskende plasmaglukosekoncentration. Hot Ginf-teknikken vil blive brugt til at opretholde konstante specifikke aktiviteter gennem hele studierne.

Bivirkninger og risici

Patienterne og stofskiftekontrolpersonen vil blive udsat for stråling fra undersøgelserne.

Forsøgspersonerne vil blive udsat for en vis stråling, som vil øge deres risiko for en ikke-helbredelig kræftsygdom fra 25 % til 25.005 %.

Den samlede mængde blod, der er udtaget 3-6 måneder før operationen, er ca. 392 ml. Blodtab under operationen udgør ikke mere end 10-20 ml generelt. Skulle der opstå komplikationer såsom infektion eller blødning efter operationen, vil patienten blive udelukket fra undersøgelsen. I tilfælde af en mindre perioperativ blødning vil patienten blive behandlet og observeret efter kirurgiske principper og de efterfølgende undersøgelsesdage 1 måned senere udsat om nødvendigt.

Mellem 1 og 3 måneder efter operationen vil der blive udtaget 356 ml blod. Patienten vil igen blive undersøgt 12 måneder efter operationen, og der udtages 383 ml blod inklusive blodprøver til det endokrinologiske opfølgningsbesøg. Alle patienter erstattes med jern og B12-vitamin fra optagelse i undersøgelsen og vil forud for undersøgelser blive undersøgt med et plethæmoglobin (HB). Hvis HB < 6,5 mmol/l vil undersøgelsen blive udsat i 3-5 uger.

Leverbiopsien under operationen fører til en minimal øget risiko for blødning og galdelækage perioperativt, men øger ikke risikoen for operationen generelt. Efter operationen observeres patienter med type 2-diabetes på anæstesi-postoperativ afdeling og når de er klar (blodtryk, puls og smerter under kontrol) overflyttes til kirurgisk afdeling i det første døgn og vil her også blive observeret for ændringer i vitale parametre .

Der ydes kompensation i overensstemmelse med retningslinjerne fra den lokale etiske komité.

Statistisk analyse

Når det er relevant, vil en parret Students t-test blive brugt til at teste for statistisk forskel. En ikke-parametrisk analyse med to prøver vil blive brugt for data, der ikke opfylder kriterierne for normalfordeling. P < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. ANOVA-analyse med det formål at påvise forskelle i metabolisk respons mellem grupperne vil blive udført, når det er relevant.

Multivariat analyse vil blive udført for at bestemme, hvilke indekser der sandsynligvis vil være forbundet med det mest gunstige resultat. Analysen vil blive udført for at vurdere, hvilken undergruppe af overvægtige personer, der har størst sandsynlighed for at få gavn af den kirurgiske procedure

Perspektiv

Ovenstående studieplan vil kaste nyt lys over leverens indvirkning på diabetes, fedme og den signifikante effekt af RYGB og gastrisk sleeve-kirurgi på blodsukkerkontrol. Den gastriske sleeve-operation medfører mindre risiko for komplikationer under og efter operationen, hvis proceduren viser sammenlignelige resultater med RYGB, kan den potentielt gavne flere patienter, der er planlagt til fedmekirurgi. Vi sigter også mod at validere en let ledende og fysiologisk metode til at opnå pålidelige estimater af glukosekinetik. Dette kan potentielt føre til mere specifik diagnosticering af f.eks. pancreas-ø-cellefunktion eller leverinsulinresistens og dermed forbedre den medicinske behandling af type 2-diabetes. Undersøgelsen har også til formål at identificere biomarkører, der kan hjælpe med at forudsige, hvilke patienter der vil få mest gavn af RYGB- og gastrisk sleeve-kirurgi.

Alle resultater, positive, negative eller inkonklusive, vil blive offentliggjort. Vi forventer som minimum at producere 4 artikler, som vil blive accepteret på internationalt anerkendte magasiner og 1 ph.d.

Etiske aspekter

Undersøgelsen består af validerede metoder. Samlet samfund, patienter og fremtidige patienter vil nyde godt af den nye indsigt i leverfysiologi i tilstanden af ​​fedme og diabetes før og efter fedmekirurgi. Fremtidige patienter vil også få glæde af den nye indsigt i effekterne af gastrisk sleeve-operation, der medfører mindre risiko for komplikationer. Dette kan føre til forbedrede behandlinger og mere omhyggelig udvælgelse af patientens valgfag til operation. De samlede fordele for patienter, fremtidige patienter og samfundet opvejer risikoen og bivirkningerne, som forsøgspersonerne udsættes for.

Datastyrelsen har godkendt undersøgelsen og den regionale etiske komité behandler ansøgningen.

Studieafslutning

De foreslåede undersøgelser vil blive udført i samarbejde mellem Hospitalsenhed Midt, Almen Kirurgisk Afdeling, hvor RYGB og gastrisk sleeve udføres. Glucoseklemmeundersøgelserne vil blive udført på The Medical Research Lab, Medicinsk Afdeling M og V, Aarhus Universitetshospital. Alle undersøgelser vil blive udført eller superviseret af ph.d.-studerende Katrine Brodersen eller læge i lægevidenskab Michael Festersen Nielsen.

Finansiering

Alle omkostninger, der ikke dækkes af løbende ekstern finansiering, vil blive dækket af Hospitalsenhed Midt. Hverken ph.d.-studerende eller vejleder har relationer til de private fonde og intet at oplyse.