Effekt av Roux-en-Y gastric bypass eller gastric sleeve kirurgi på typ 2-diabetes

Inledning Denna studie består av en serie studier på sjukligt överviktiga patienter med typ 2-diabetes före och efter Roux-en-Y Gastric Bypass-kirurgi (RYGB) och gastric sleeve-proceduren, som undersöker effekten av dessa operationer på inkretinnivåer och insulinkänslighet i levern. . Metodstudien (studie 2) syftar till att validera en bättre och fysiologisk metod för att undersöka insulinkänslighet hos sjukligt feta patienter.

RYGB anses vara den mest effektiva behandlingen mot fetma. Proceduren förbättrar den glykemiska kontrollen, och patienter med typ 2-diabetes kan uppleva minskningar av antidiabetisk medicinering inom några dagar efter operationen.

Förbättringen av glukostolerans är associerad med förbättrad insulinverkan i muskler och fettvävnader. Färska rapporter indikerar att leverinsulinresistens också har förbättrats, men bidraget från ökad leverinsulinverkan på glukostolerans är kontroversiellt och återstår att noggrant undersökas. Studier tyder på att RYGB minskar basal glukosproduktion, och 1 vecka efter operationen förbättras leverns insulinresistens och insulinclearance ökar. Däremot ökar insulinkänsligheten i extrahepatiska vävnader inte förrän 3 månader efter operationen. Dessa observationer antyder att levern spelar en viktig roll för tidiga förbättringar av kolhydratmetabolismen efter RYBG, medan ökad insulinkänslighet i extrahepatiska vävnader (muskel- och fettvävnader) är försenad och närmare relaterad till viktminskning.

Effekter av insulinkänslighet i levern på glukostolerans hos överviktiga personer har i tidigare studier behandlats. Men dosresponskurvor som bestämmer tidsberoende förändringar i leverinsulinverkan är viktiga för att förstå patofysiologin för glukosintolerans hos överviktiga personer efter RYGB, har ännu inte utförts.

Utvecklingen av en giltig enkel procedur som uppskattar insulinkänsligheten samtidigt som effekten av inkretinhormonerna kan studeras är av stort värde hos särskilt RYGB-opererade patienter där utsöndringen av hormoner har förändrats genom proceduren. Att förstå effekten av inkretinhormoner och leverinsulinresistens på glukosintolerans kan ha konsekvenser för den medicinska behandlingen av överviktiga patienter och kan potentiellt förutsäga vilken delmängd av patienter som sannolikt kommer att uppleva de största fördelarna med RYGB eller gastric sleeve-kirurgi.

Dessutom indikerar en färsk rapport att gastric sleeve-proceduren, där magen minskar i storlek, framkallar samma inkretinsvar som RYGB, även om ingen gastro-entero eller entero-entero anastomos bildas. Även proceduren rapporteras ha en djupgående effekt på glukosintolerans. Mekanismerna bakom detta är ännu inte klarlagda.

Belysande av dessa mekanismer kommer att ge kunskap om kroppsviktsreglering och patofysiologin för typ 2-diabetes, och kan hjälpa till att identifiera nya läkemedelsmål, förbättrade studiemetoder och kirurgiska tekniker.

Syftet med de föreslagna doktorandexperimenten är följande:

Studie 1.

1. Att bestämma bidraget av leverinsulinresistens till glukosintolerans hos sjukligt feta patienter
2. Att undersöka i vilken utsträckning ökad insulinkänslighet i levern bidrar till normalisering av glukosintolerans efter RYGB och gastric sleeve-proceduren.
3. Bestäm metaboliska markörer för defekter i kolhydratmetabolism som kan hjälpa till att identifiera vilka patienter som sannolikt kommer att dra nytta av RYGB eller gastric sleeve. Index kommer att bestämmas baserat på en modifierad minimal modellanalys av orala glukostoleranstest (OGTT) data.

Studie 2.

1. För att avgöra om den minimala modellen bakom de dynamiska uppskattningarna av OGTT kan vidareutvecklas genom enkel tillägg av tekniken med två 2 spårämnen, jämfört med data från IVGTT och tvåstegs euglykemisk hyperinsulinaemisk glukosklämma.

Experimentell design

Studie 1: Den första av den föreslagna serien av experiment försöker fastställa hur RYGB och gastric sleeve-proceduren förbättrar leverns insulinresistens och i så fall hur detta påverkar glukosintoleransen.

Studieprotokollet består av

1. Ett insulinmodifierat oralt glukostoleranstest (OGTT) eller ett standard oralt glukostoleranstest med dubbelstabil isotopspårare.
2. Ett insulinmodifierat intravenöst glukostoleranstest (IVGTT) med radioaktivt spårämne.
3. En hyperinsulinemisk euglykemisk glukosklämma med radioaktivt spårämne.

OGTT, IVGTT och den euglykemiska hyperinsulinaemiska glukosklämman kommer att utföras före RYGB/magmuff (vanlig vård) och 1 och 12 månader efter operation (efter intervention).

Leverbiopsi kommer att utföras vid operation, för att bedöma leversteatos och effekten av fetma på leverinsulinresistens och clearance. Effekten över tid av RYGB och gastric sleeve operation kommer att bedömas genom sekundära markörer för leverfunktion.

Studie 2: Metodstudien kommer att genomföras för att jämföra indexen från de två spårämnena OGTT med den euglykemiska hyperinsulinaemiska glukosklämman och det insulinmodifierade intravenösa glukostoleranstestet för att bedöma uppskattningarna av insulinkänslighet och insulinclearance. Försökspersonerna kommer också att fungera som en normal metabolisk referensgrupp för studie 1.

Studieprotokollet består av

1. Ett insulinmodifierat oralt glukostoleranstest (OGTT) med dubbla stabila isotopspårare.
2. Ett insulinmodifierat intravenöst glukostoleranstest (IVGTT) med radioaktivt spårämne.
3. En hyperinsulinemisk euglykemisk glukosklämma med radioaktivt spårämne.

För studie 1 och 2

Indirekt kalorimetri kommer att bedömas för att bestämma förändringar i icke-oxidativt glukosavfall.

Dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DEXA) skanningar kommer att utföras för att bedöma förändringar i fett- och fettfri massa.

Provstorleksberäkning

En urvalsstorleksberäkning har utförts för att bestämma antalet försökspersoner som krävs för att få en statistisk skillnad mellan grupperna. Beräkningen utfördes baserat på medelvärdet och standardavvikelsen för arean ovanför baslinjens beräkning av glukoskoncentrationer erhållna under en OGTT hos friska försökspersoner, dvs. 290±217 mmol/L x min. Beräkningen gjordes utifrån följande antaganden:

1. En skillnad i glukostolerans hos friska kontroller och överviktiga försökspersoner under OGTT på 90 % (oparad analys) och en förbättring i glukostolerans 12 månader efter operation hos överviktiga försökspersoner på 50 % (parad analys)
2. Analysens kraft: 80 %
3. Signifikansnivå: 5 % Baserat på dessa antaganden kräver beräkningarna av urvalsstorleken att 9 friska försökspersoner och 9 överviktiga försökspersoner som genomgår RYGB eller gastric sleeve måste slutföra hela studieprogrammet. För att korrigera för ett förväntat avhopp under studierna kommer totalt 12 feta för varje kirurgisk grupp och 12 friska försökspersoner att rekryteras till studierna.

Material och beräkningar

En biobank kommer att öppnas på V laboratoriet Aarhus Universitetssjukhus i en lämplig frys. Materialet kommer att analyseras i små satser för att undvika skillnader mellan analyser. Leverbiopsin kommer att undersökas för histologi samma dag. Efter att projektet har avslutats kommer eventuellt överblivet material (blod eller vävnad) att placeras i en biobank för vidare forskning, om detta skulle visa sig giltigt och forskarpersonen accepterar. Urinprover kommer att analyseras omedelbart och inte konserveras.

Den orala glukos- och C-peptid-minimalmodellanalysen av OGTT-data kommer att ge index för insulinkänslighet, betacellfunktion (dynamisk och statisk komponent), glukoseffektivitet och leverinsulinextraktion. Dispositionsindexet, dvs produkten av insulinkänslighet och betacellsfunktion kommer att beräknas.

Spårämnesbestämda hastigheter för glukosproduktion och -upptag kommer att beräknas med hjälp av ekvationerna för icke-steady state. Distributionsvolymen för glukos kommer att antas vara 200 ml/kg och en poolkorrektionsfaktor på 0,65 kommer att användas i beräkningarna. Glukosspecifik aktivitet kommer att beräknas som förhållandet mellan spårämneskontraktionen och den rådande plasmaglukoskoncentrationen. Hot Ginf-tekniken kommer att användas för att upprätthålla konstanta specifika aktiviteter under hela studierna.

Biverkningar och risker

Patienterna och ämnesomsättningskontrollpersonen kommer att utsättas för strålning från undersökningarna.

Försökspersonerna kommer att utsättas för viss strålning som ökar deras risk för en icke-botningsbar cancer från 25 % till 25 005 %.

Den totala mängden blod som tagits 3-6 månader före operationen är cirka 392 ml. Blodförlust under operation uppgår till inte mer än 10-20 ml i allmänhet. Om komplikationer som infektion eller blödning uppstår efter operationen kommer patienten att uteslutas från studien. Vid en mindre perioperativ blödning kommer patienten att behandlas och observeras enligt kirurgiska principer och följande studiedagar 1 månad senare skjutas upp vid behov.

Mellan 1 och 3 månader efter operationen kommer 356 ml blod att tas. Patienten kommer att undersökas igen 12 månader efter operationen och 383 ml blod tas inklusive blodprover för det endokrinologiska uppföljningsbesöket. Alla patienter ersätts med järn och B12-vitamin från inkludering i studien och kommer innan studierna att undersökas med en punkthemoglobin (HB). Om HB < 6,5 mmol/l kommer studien att skjutas upp i 3-5 veckor.

Leverbiopsi under operation leder till en minimal ökad risk för blödning och gallläckage perioperativt, men ökar inte risken för operationen i allmänhet. Efter operationen observeras patienter med typ 2-diabetes på anestesipostoperativ avdelning och när de är redo (blodtryck, hjärtfrekvens och smärta under kontroll) överförs de till kirurgisk avdelning under de första 24 timmarna och kommer även här att observeras för förändringar i vitala parametrar .

Ersättning kommer att lämnas i enlighet med riktlinjerna från den lokala etiska kommittén.

Statistisk analys

När det är lämpligt kommer ett parat Students t-test att användas för att testa för statistisk skillnad. En icke-parametrisk tvåprovsanalys kommer att användas för data som inte uppfyller kriterierna för normalfördelning. P < 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant. ANOVA-analys som syftar till att upptäcka skillnader i metabolisk respons mellan grupper kommer att utföras när så är lämpligt.

Multivariat analys kommer att utföras för att bestämma vilka index som sannolikt är associerade med det mest gynnsamma resultatet. Analysen kommer att utföras för att bedöma vilken undergrupp av överviktiga personer som mest sannolikt kommer att dra nytta av det kirurgiska ingreppet

Perspektiv

Ovanstående studieplan kommer att kasta nytt ljus över leverns inverkan på diabetes, fetma och den betydande effekten av RYGB och gastric sleeve-kirurgi på blodsockerkontroll. Magsäcksoperationen innebär mindre risk för komplikationer under och efter operationen, skulle ingreppet visa jämförbara resultat med RYGB kan det potentiellt gynna fler patienter som planeras för överviktskirurgi. Vi strävar också efter att validera en lätt ledningsbar och fysiologisk metod för att erhålla tillförlitliga uppskattningar av glukoskinetiken. Detta kan potentiellt leda till mer specifik diagnos av till exempel pankreas öcellfunktion eller leverinsulinresistens, och därmed förbättra den medicinska behandlingen av typ 2-diabetes. Studien syftar också till att identifiera biomarkörer som kan hjälpa till att förutsäga vilka patienter som kommer att gynnas mest RYGB och gastric sleeve operation.

Alla resultat, positiva, negativa eller ofullständiga, kommer att publiceras. Vi förväntar oss, åtminstone att producera 4 artiklar, som kommer att accepteras av internationellt erkända tidskrifter och 1 doktorsavhandling

Etiska aspekter

Studien består av validerade metoder. Övergripande samhället, patienter och framtida patienter kommer att dra nytta av de nya insikterna om leverfysiologi i tillståndet av fetma och diabetes före och efter bariatrisk operation. Framtida patienter kommer också att dra nytta av de nya insikterna om effekterna av gastric sleeve-operationen som innebär mindre risk för komplikationer. Detta kan leda till förbättrade behandlingar och mer noggrant urval av patient som är elektiv för operation. De totala fördelarna för patienter, framtida patienter och samhället uppväger risken och biverkningarna som försökspersonerna utsätts för.

Den danska datamyndigheten har godkänt studien och den regionala etiska nämnden behandlar ansökan.

Studiens slutförande

De föreslagna studierna kommer att utföras i samarbete mellan sjukhusenheten Midt, Allmänkirurgiska avdelningen där RYGB och gastric sleeve utförs. Glukosklämmastudierna kommer att utföras på The Medical Research Lab, Medicinska avdelningarna M och V, Aarhus Universitetssjukhus. Alla studier kommer att utföras eller övervakas av doktoranden Katrine Brodersen eller doktor i medicinsk vetenskap Michael Festersen Nielsen.

Finansiering

Alla kostnader som inte täcks av löpande extern finansiering kommer att täckas av Sjukhusenheten Midt. Varken doktoranden eller handledaren har några relationer till de privata stiftelserna och inget att deklarera.