Účinek žaludečního bypassu nebo operace žaludečního rukávu Roux-en-Y na diabetes 2.

Úvod Tato studie se skládá ze série studií u morbidně obézních subjektů s diabetem 2. typu před a po operaci bypassu žaludku Roux-en-Y (RYGB) a proceduře žaludečního rukávu, které zkoumají účinek těchto operací na hladiny inkretinů a citlivost jaterního inzulínu. . Studie metody (studie 2) se snaží ověřit lepší a fyziologickou metodu ke zkoumání citlivosti na inzulín u morbidně obézních pacientů.

RYGB je považován za nejúčinnější léčbu obezity. Tento postup zlepšuje kontrolu glykémie a pacienti s diabetem 2. typu mohou zaznamenat snížení antidiabetické medikace během několika dnů po operaci.

Zlepšení glukózové tolerance je spojeno se zvýšeným působením inzulínu ve svalech a tukových tkáních. Nedávné zprávy naznačují, že se také zlepšila jaterní inzulínová rezistence, ale příspěvek zvýšeného působení inzulínu v játrech na glukózovou toleranci je kontroverzní a je třeba jej důkladně prozkoumat. Studie naznačují, že RYGB snižuje bazální produkci glukózy a 1 týden po operaci se zlepšuje jaterní inzulínová rezistence a zvyšuje se clearance inzulínu. Naproti tomu inzulinová senzitivita v extrahepatálních tkáních není zvýšena dříve než 3 měsíce po operaci. Tato pozorování naznačují, že játra hrají důležitou roli pro časné zlepšení metabolismu sacharidů po RYBG, zatímco zvýšená citlivost na inzulín v extrahepatálních tkáních (svalové a tukové tkáně) je opožděná a těsněji souvisí se ztrátou hmotnosti.

Účinky citlivosti jaterního inzulínu na glukózovou toleranci u obézních subjektů byly řešeny v předchozích studiích. Křivky odpovědi na dávku, které určují časově závislé změny v působení inzulinu v játrech, jsou však důležité pro pochopení patofyziologie glukózové intolerance u obézních subjektů po RYGB, dosud nebyly provedeny.

Vyvinutí validního jednoduchého postupu, který odhadne citlivost na inzulin při současném sledování účinku inkretinových hormonů, má velkou hodnotu zejména u RYGB operovaných pacientů, u kterých došlo k pozměněné sekreci hormonů. Pochopení vlivu inkretinových hormonů a jaterní inzulinové rezistence na intoleranci glukózy může mít důsledky pro lékařskou léčbu obézních pacientů a může potenciálně předpovědět, která podskupina pacientů pravděpodobně pocítí největší výhody RYGB nebo operace žaludečních rukávů.

Nedávná zpráva navíc naznačuje, že procedura gastrického rukávu, kde je žaludek zmenšený, vyvolává stejnou inkretinovou odpověď jako RYGB, i když se netvoří gastro-entero nebo entero-entero anastomóza. Také se uvádí, že tento postup má hluboký účinek na intoleranci glukózy. Mechanismy za tím nebyly dosud objasněny.

Objasnění těchto mechanismů poskytne znalosti o regulaci tělesné hmotnosti a patofyziologii diabetu 2. typu a mohlo by pomoci identifikovat nové cíle pro léky, vylepšené studijní metody a chirurgické techniky.

Cíle navrhovaných experimentů PhD jsou následující:

Studium 1.

1. Stanovit příspěvek jaterní inzulínové rezistence ke glukózové intoleranci u morbidně obézních subjektů
2. Zjistit, do jaké míry přispívá zvýšená hepatická inzulinová senzitivita k normalizaci glukózové intolerance po RYGB a proceduře gastrického rukávu.
3. Určete metabolické markery defektů v metabolismu sacharidů, které mohou pomoci určit, kteří pacienti budou pravděpodobně mít prospěch z RYGB nebo žaludeční manžety. Indexy budou stanoveny na základě modifikované minimální modelové analýzy dat orálního glukózového tolerančního testu (OGTT).

Studium 2.

1. Zjistit, zda lze minimální model za dynamickými odhady OGTT dále rozvíjet jednoduchým přidáním techniky dvou 2 indikátorů ve srovnání s daty z IVGTT a dvoustupňového euglykemického hyperinzulinemického glukózového clampu.

Experimentální design

Studie 1: První z navrhovaných sérií experimentů se pokouší určit, jak RYGB a procedura žaludečního rukávu zlepšuje jaterní inzulínovou rezistenci, a pokud ano, jak to ovlivňuje intoleranci glukózy.

Protokol studie se skládá z

1. Inzulinem modifikovaný orální glukózový toleranční test (OGTT) nebo standardní orální glukózový toleranční test s dvojitým stabilním izotopovým indikátorem.
2. Inzulínem modifikovaný intravenózní glukózový toleranční test (IVGTT) s radioaktivním indikátorem.
3. Hyperinzulinemický euglykemický glukózový clamp s radioaktivním indikátorem.

OGTT, IVGTT a euglykemická hyperinzulinemická glukózová svorka budou provedeny před RYGB/gastrickým návlekem (obvyklá péče) a 1 a 12 měsíců po operaci (po intervenci).

Při operaci bude provedena jaterní biopsie k posouzení jaterní steatózy a vlivu obezity na jaterní inzulínovou rezistenci a clearance. Účinek RYGB a operace žaludeční manžety v čase bude hodnocen prostřednictvím sekundárních markerů jaterních funkcí.

Studie 2: Studie metody bude provedena za účelem srovnání indexů ze dvou indikátorů OGTT s euglykemickým hyperinzulinemickým glukózovým clampem a inzulínem modifikovaným intravenózním glukózovým tolerančním testem pro posouzení odhadů citlivosti na inzulín a clearance inzulínu. Subjekty budou také sloužit jako normální metabolická referenční skupina pro studii 1.

Protokol studie se skládá z

1. Inzulinem modifikovaný orální glukózový toleranční test (OGTT) s dvojitým stabilním izotopovým indikátorem.
2. Inzulínem modifikovaný intravenózní glukózový toleranční test (IVGTT) s radioaktivním indikátorem.
3. Hyperinzulinemický euglykemický glukózový clamp s radioaktivním indikátorem.

Pro studium 1 a 2

Nepřímá kalorimetrie bude hodnocena za účelem stanovení změn v neoxidační likvidaci glukózy.

Budou provedeny duální energetické rentgenové absorpční skeny (DEXA), aby se vyhodnotily změny tuku a hmoty bez tuku.

Výpočet velikosti vzorku

Byl proveden výpočet velikosti vzorku pro stanovení počtu studovaných subjektů potřebných k získání statistického rozdílu mezi skupinami. Výpočet byl proveden na základě průměru a směrodatné odchylky plochy nad výchozím výpočtem koncentrací glukózy získaných během OGTT u zdravých subjektů, tj. 290±217 mmol/l x min. Výpočet byl proveden na základě následujících předpokladů:

1. Rozdíl v glukózové toleranci u zdravých kontrol a obézních subjektů studie během OGTT 90 % (nepárová analýza) a zlepšení glukózové tolerance 12 měsíců po operaci u obézních subjektů o 50 % (párová analýza)
2. Síla analýzy: 80 %
3. Hladina významnosti: 5 % Na základě těchto předpokladů výpočty velikosti vzorku vyžadují, aby 9 zdravých subjektů a 9 obézních subjektů podstupujících RYGB nebo žaludeční rukáv úspěšně dokončilo celý studijní program. Pro korekci očekávané míry předčasného ukončení během studií bude do studií přijato celkem 12 obézních z každé chirurgické skupiny a 12 zdravých subjektů.

Materiály a výpočty

Ve V laboratoři Aarhuské univerzitní nemocnice bude otevřena biobanka ve vhodném mrazáku. Materiál bude analyzován v malých dávkách, aby se předešlo rozdílům mezi testy. Jaterní biopsie bude vyšetřena na histologii týž den. Po ukončení projektu bude veškerý zbytkový materiál (krev nebo tkáň) umístěn do biobanky k dalšímu výzkumu, pokud se to prokáže a výzkumný subjekt to přijme. Vzorky moči budou okamžitě analyzovány a nebudou konzervovány.

Orální analýza minimálního modelu glukózy a C-peptidu OGTT dat poskytne indexy citlivosti na inzulín, funkce beta-buněk (dynamická a statická složka), glukózovou účinnost a jaterní extrakci inzulínu. Vypočte se dispoziční index, tj. součin citlivosti na inzulín a funkce beta buněk.

Rychlosti produkce a absorpce glukózy určené pomocí indikátoru budou vypočteny pomocí rovnic pro nestabilní stav. Předpokládá se, že distribuční objem glukózy je 200 ml/kg a ve výpočtech bude použit korekční faktor poolu 0,65. Glukózová specifická aktivita bude vypočtena jako poměr mezi kontrakcí indikátoru a převládající koncentrací glukózy v plazmě. Technika Hot Ginf bude použita k udržení konstantních specifických aktivit po celou dobu studií.

Vedlejší účinky a rizika

Pacienti a subjekt metabolické kontroly budou vystaveni záření z vyšetření.

Subjekty studie budou vystaveny určitému záření, které u nich zvýší riziko nevyléčitelné rakoviny z 25 % na 25 005 %.

Celkové množství krve odebrané 3-6 měsíců před operací je přibližně 392 ml. Ztráta krve během chirurgického zákroku činí obecně ne více než 10-20 ml. Pokud by se po operaci objevily komplikace, jako je infekce nebo krvácení, pacient bude ze studie vyloučen. V případě drobného perioperačního krvácení bude pacient léčen a sledován podle chirurgických zásad a následující dny studie o 1 měsíc později v případě potřeby odloženy.

Mezi 1 a 3 měsíci po operaci bude odebráno 356 ml krve. Pacient bude znovu vyšetřen 12 měsíců po operaci a odebráno 383 ml krve včetně krevních vzorků pro kontrolu endokrinologie. Všichni pacienti jsou od zařazení do studie substituováni železem a vitamínem B12 a před studiem budou vyšetřeni bodovým hemoglobinem (HB). Pokud HB < 6,5 mmol/l bude studie odložena o 3-5 týdnů.

Biopsie jater během operace vede k minimálnímu zvýšenému riziku krvácení a úniku žluči během operace, ale nezvyšuje riziko operace obecně. Po operaci jsou pacienti s diabetem 2. typu sledováni na anesteziologickém pooperačním oddělení a připraveni (krevní tlak, tep a bolest pod kontrolou) převezeni na chirurgické oddělení na prvních 24 hodin a zde budou také sledováni kvůli změnám vitálních parametrů .

Odměna bude poskytnuta v souladu s pokyny místní etické komise.

Statistická analýza

Pokud je to vhodné, použije se párový Studentův t test k testování statistického rozdílu. Pro data nesplňující kritéria pro normální rozdělení bude použita neparametrická analýza dvou vzorků. P < 0,05 bude považováno za statisticky významné. Bude-li to vhodné, bude provedena analýza ANOVA zaměřená na detekci rozdílů v metabolické odpovědi mezi skupinami.

Bude provedena vícerozměrná analýza, aby se určilo, které indexy budou pravděpodobně spojeny s nejpříznivějším výsledkem. Analýza bude provedena za účelem posouzení, která podskupina obézních subjektů bude mít z chirurgického zákroku největší užitek

Perspektivní

Výše uvedený plán studie vrhne nové světlo na vliv jater na diabetes, obezitu a významný vliv operace RYGB a žaludeční manžety na kontrolu hladiny cukru v krvi. Operace žaludeční manžety s sebou nese menší riziko komplikací během operace a po ní, pokud by výkon vykázal srovnatelné výsledky s RYGB, může být potenciálně přínosem pro více pacientů plánovaných na bariatrickou operaci. Naším cílem je také ověřit snadnou vodivost a fyziologickou metodu pro získání spolehlivých odhadů kinetiky glukózy. To může potenciálně vést ke specifičtější diagnóze například funkce buněk pankreatických ostrůvků nebo jaterní inzulínové rezistence, a tím zlepšit lékařskou léčbu diabetu 2. typu. Studie si také klade za cíl identifikovat biomarkery, které mohou pomoci předpovědět, kteří pacienti budou mít největší prospěch z operace RYGB a žaludečních návleků.

Všechny výsledky, pozitivní, negativní nebo neprůkazné, budou zveřejněny. Očekáváme, že vytvoříme minimálně 4 články, které budou přijaty v mezinárodně uznávaných časopisech a 1 disertační práci

Etické aspekty

Studie se skládá z ověřených metod. Celá společnost, pacienti a budoucí pacient budou mít prospěch z nových poznatků o fyziologii jater ve stavu obezity a diabetu před a po bariatrické operaci. Budoucí pacienti budou také těžit z nových poznatků o účincích operace žaludeční manžety, která s sebou nese menší riziko komplikací. To může vést ke zlepšení léčby a pečlivějšímu výběru pacientů elektivních pro operaci. Celkové přínosy pro pacienty, budoucí pacienty a společnost převažují nad riziky a vedlejšími účinky, kterým subjekty trpí.

Dánská datová agentura studii schválila a regionální etická komise žádost zpracovává.

Ukončení studia

Navrhované studie budou provedeny ve spolupráci mezi Hospital Unit Midt, oddělením všeobecné chirurgie, kde se provádí RYGB a gastrická manžeta. Studie glukózového clampu budou provedeny v The Medical Research Lab, Department of Medicine M a V, Aarhus University Hospital. Všechna studia budou prováděna nebo pod dohledem doktorandky Katrine Brodersenové nebo doktora lékařských věd Michaela Festersena Nielsena.

Financování

Všechny náklady, které nejsou pokryty průběžným externím financováním, uhradí Hospital Unit Midt. Doktorand ani školitel nemají žádné vztahy se soukromými nadacemi a nemají co prohlašovat.