Effetto del bypass gastrico Roux-en-Y o della chirurgia della manica gastrica sul diabete di tipo 2

Introduzione Questo studio comprende una serie di studi in soggetti patologicamente obesi con diabete di tipo 2 prima e dopo l'intervento chirurgico di bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB) e la procedura del manicotto gastrico, studiando l'effetto di questi interventi chirurgici sui livelli di incretina e sulla sensibilità epatica all'insulina . Lo studio del metodo (studio 2) cerca di convalidare un metodo migliore e fisiologico per studiare la sensibilità all'insulina nei pazienti patologicamente obesi.

RYGB è considerato il trattamento più efficace per l'obesità. La procedura migliora il controllo glicemico e i pazienti con diabete di tipo 2 possono sperimentare riduzioni dei farmaci antidiabetici entro pochi giorni dall'intervento.

Il miglioramento della tolleranza al glucosio è associato a una maggiore azione dell'insulina nei muscoli e nei tessuti adiposi. Rapporti recenti indicano che anche l'insulino-resistenza epatica è migliorata, ma il contributo dell'aumentata azione dell'insulina epatica sulla tolleranza al glucosio è controverso e resta da studiare a fondo. Gli studi indicano che il RYGB riduce la produzione di glucosio basale e che a 1 settimana dall'intervento l'insulino-resistenza epatica è migliorata e la clearance dell'insulina aumentata. Al contrario, la sensibilità all'insulina nei tessuti extra-epatici non aumenta fino a 3 mesi dopo l'intervento chirurgico. Queste osservazioni implicano che il fegato svolge un ruolo importante per i primi miglioramenti nel metabolismo dei carboidrati dopo RYBG, mentre l'aumento della sensibilità all'insulina nei tessuti extra-epatici (muscolo e tessuto adiposo) è ritardato e più strettamente correlato alla perdita di peso.

Gli effetti della sensibilità epatica all'insulina sulla tolleranza al glucosio nei soggetti obesi sono stati affrontati in studi precedenti. Tuttavia, le curve dose-risposta che determinano i cambiamenti dipendenti dal tempo nell'azione dell'insulina epatica sono importanti per comprendere la fisiopatologia dell'intolleranza al glucosio nei soggetti obesi dopo RYGB, non sono ancora state condotte.

Lo sviluppo di una procedura semplice e valida che stimi la sensibilità all'insulina mentre allo stesso tempo si può studiare l'effetto degli ormoni incretinici è di grande valore soprattutto nei pazienti operati da RYGB dove la secrezione di ormoni è stata alterata dalla procedura. Comprendere l'impatto degli ormoni incretinici e dell'insulino-resistenza epatica sull'intolleranza al glucosio può avere implicazioni per il trattamento medico dei pazienti obesi e può potenzialmente prevedere quale sottogruppo di pazienti potrebbe sperimentare i maggiori benefici del RYGB o della chirurgia della manica gastrica.

Inoltre, un recente rapporto indica che la procedura del manicotto gastrico, in cui lo stomaco è di dimensioni ridotte, suscita la stessa risposta incretinica del RYGB, sebbene non si formino anastomosi gastro-entero o entero-entero. Inoltre, si dice che la procedura abbia un profondo effetto sull'intolleranza al glucosio. I meccanismi alla base di ciò non sono ancora stati chiariti.

La delucidazione di questi meccanismi fornirà conoscenze sulla regolazione del peso corporeo e sulla fisiopatologia del diabete di tipo 2 e potrebbe aiutare a identificare nuovi bersagli farmacologici, metodi di studio migliorati e tecniche chirurgiche.

Gli obiettivi degli esperimenti di dottorato proposti sono i seguenti:

Studio 1.

1. Determinare il contributo dell'insulino-resistenza epatica all'intolleranza al glucosio in soggetti patologicamente obesi
2. Esaminare in che misura l'aumentata sensibilità epatica all'insulina contribuisce alla normalizzazione dell'intolleranza al glucosio dopo RYGB e la procedura del manicotto gastrico.
3. Determinare i marcatori metabolici dei difetti nel metabolismo dei carboidrati che possono aiutare a identificare quali pazienti potrebbero trarre beneficio dal RYGB o dal manicotto gastrico. Gli indici saranno determinati sulla base di un'analisi del modello minimo modificato dei dati del test di tolleranza al glucosio orale (OGTT).

Studio 2.

1. Determinare se il modello minimo alla base delle stime dinamiche dell'OGTT può essere ulteriormente sviluppato mediante la semplice aggiunta della tecnica dei due 2 traccianti, se confrontato con i dati dell'IVGTT e del clamp di glucosio iperinsulinemico euglicemico a due fasi.

Design sperimentale

Studio 1: Il primo della serie di esperimenti proposti tenta di determinare in che modo RYGB e la procedura del manicotto gastrico migliorano la resistenza epatica all'insulina e, in tal caso, in che modo ciò influisce sull'intolleranza al glucosio.

Il protocollo di studio è composto da

1. Un test di tolleranza al glucosio orale modificato con insulina (OGTT) o un test di tolleranza al glucosio orale standard con doppio tracciante isotopico stabile.
2. Un test di tolleranza al glucosio endovenoso modificato con insulina (IVGTT) con tracciante radioattivo.
3. Un morsetto di glucosio euglicemico iperinsulinemico con tracciante radioattivo.

Verranno eseguiti l'OGTT, l'IVGTT e il clamp glicemico iperinsulinemico euglicemico, prima della RYGB/manica gastrica (cura usuale) ea 1 e 12 mesi dopo l'intervento (dopo l'intervento).

La biopsia epatica verrà eseguita durante l'intervento chirurgico, per valutare la steatosi epatica e l'effetto dell'obesità sull'insulino-resistenza epatica e sulla clearance. L'effetto nel tempo del RYGB e della chirurgia della manica gastrica sarà valutato attraverso marcatori secondari di funzionalità epatica.

Studio 2: Lo studio del metodo sarà condotto al fine di confrontare gli indici dei due traccianti OGTT con il clamp euglicemico iperinsulinemico del glucosio e il test di tolleranza al glucosio endovenoso modificato con insulina per valutare le stime della sensibilità all'insulina e della clearance dell'insulina. I soggetti fungeranno anche da normale gruppo di riferimento metabolico per lo studio 1.

Il protocollo di studio è composto da

1. Un test di tolleranza al glucosio orale modificato con insulina (OGTT) con doppio tracciante isotopico stabile.
2. Un test di tolleranza al glucosio endovenoso modificato con insulina (IVGTT) con tracciante radioattivo.
3. Un morsetto di glucosio euglicemico iperinsulinemico con tracciante radioattivo.

Per lo studio 1 e 2

La calorimetria indiretta sarà valutata per determinare i cambiamenti nello smaltimento del glucosio non ossidativo.

Saranno eseguite scansioni di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) per valutare i cambiamenti nella massa grassa e magra.

Calcolo della dimensione del campione

È stato eseguito un calcolo della dimensione del campione per determinare il numero di soggetti di studio necessari per ottenere una differenza statistica tra i gruppi. Il calcolo è stato eseguito sulla base della media e della deviazione standard dell'area al di sopra del calcolo basale delle concentrazioni di glucosio ottenute durante un OGTT in soggetti sani, ovvero 290±217 mmol/L x min. Il calcolo è stato effettuato sulla base delle seguenti assunzioni:

1. Una differenza nella tolleranza al glucosio nei controlli sani e nei soggetti di studio obesi durante l'OGTT del 90% (analisi non appaiata) e un miglioramento della tolleranza al glucosio a 12 mesi dopo l'intervento chirurgico nei soggetti obesi del 50% (analisi appaiata)
2. Potenza dell'analisi: 80%
3. Livello di significatività: 5% Sulla base di questi presupposti, i calcoli della dimensione del campione richiedono che 9 soggetti sani e 9 soggetti obesi sottoposti a RYGB o manica gastrica debbano completare con successo l'intero programma di studio. Per correggere un tasso di abbandono previsto durante gli studi, verranno reclutati per gli studi un totale di 12 obesi per ciascun gruppo chirurgico e 12 soggetti sani.

Materiali e calcoli

Verrà aperta una biobanca presso il laboratorio V dell'ospedale universitario di Aarhus in un congelatore appropriato. Il materiale verrà analizzato in piccoli lotti al fine di evitare differenze tra i test. La biopsia epatica sarà esaminata per l'istologia lo stesso giorno. Al termine del progetto, l'eventuale materiale residuo (sangue o tessuto) sarà posto in una biobanca per ulteriori ricerche, qualora ciò si riveli valido e il soggetto della ricerca accetti. I campioni di urina verranno analizzati immediatamente e non conservati.

L'analisi del modello minimo del glucosio orale e del peptide C dei dati OGTT produrrà indici per la sensibilità all'insulina, la funzione delle cellule beta (componente dinamica e statica), l'efficacia del glucosio e l'estrazione epatica dell'insulina. Verrà calcolato l'indice di disposizione, ovvero il prodotto della sensibilità all'insulina e della funzione delle cellule beta.

I tassi di produzione e assorbimento del glucosio determinati dal tracciante saranno calcolati utilizzando le equazioni per lo stato non stazionario. Si assumerà che il volume di distribuzione del glucosio sia di 200 ml/kg e nei calcoli verrà utilizzato un fattore di correzione del pool di 0,65. L'attività specifica del glucosio sarà calcolata come rapporto tra la contrazione del tracciante e la concentrazione plasmatica prevalente di glucosio. La tecnica Hot Ginf verrà utilizzata per mantenere attività specifiche costanti durante gli studi.

Effetti collaterali e rischi

I pazienti e il soggetto dei controlli metabolici saranno esposti alle radiazioni dagli esami.

I soggetti dello studio saranno esposti ad alcune radiazioni che aumenteranno il loro rischio di cancro non curabile dal 25% al ​​25.005%.

La quantità totale di sangue prelevato 3-6 mesi prima dell'intervento è di circa 392 ml. La perdita di sangue durante l'intervento chirurgico non supera generalmente i 10-20 ml. Se dopo l'intervento chirurgico dovessero insorgere complicazioni come infezione o sanguinamento, il paziente sarà escluso dallo studio. In caso di sanguinamento perioperatorio minore, il paziente verrà trattato e osservato secondo i principi chirurgici e, se necessario, i successivi giorni di studio 1 mese dopo verranno posticipati.

Tra 1 e 3 mesi dopo l'intervento verranno prelevati 356 ml di sangue. Il paziente verrà nuovamente esaminato 12 mesi dopo l'intervento chirurgico e verranno prelevati 383 ml di sangue inclusi i campioni di sangue per la visita di follow-up endocrinologica. Tutti i pazienti vengono sostituiti con ferro e vitamina B12 dall'inclusione nello studio e prima degli studi saranno esaminati con un punto di emoglobina (HB). Se l'HB < 6,5 mmol/l lo studio verrà posticipato di 3-5 settimane.

La biopsia epatica durante l'intervento chirurgico porta a un minimo aumento del rischio di sanguinamento e perdite biliari perioperatorie, ma non aumenta il rischio dell'intervento in generale. Dopo l'intervento i pazienti con diabete di tipo 2 vengono osservati nel reparto di anestesia postoperatoria e quando pronti (pressione arteriosa, frequenza cardiaca e dolore sotto controllo) trasferiti al reparto chirurgico per le prime 24 ore e qui saranno osservati anche per le variazioni dei parametri vitali .

Il compenso sarà fornito in conformità con le linee guida del comitato etico locale.

analisi statistica

Quando appropriato, verrà utilizzato un test t di Student accoppiato per testare la differenza statistica. Un'analisi non parametrica a due campioni verrà utilizzata per i dati che non soddisfano i criteri per la distribuzione normale. P <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. L'analisi ANOVA mirata a rilevare la differenza nella risposta metabolica tra i gruppi verrà eseguita quando appropriato.

Verrà eseguita un'analisi multivariata per determinare quali indici possono essere associati all'esito più favorevole. L'analisi verrà eseguita per valutare quale sottogruppo di soggetti obesi ha maggiori probabilità di beneficiare della procedura chirurgica

Prospettiva

Il piano di studio di cui sopra getterà nuova luce sull'impatto del fegato su diabete, obesità e sull'effetto significativo del RYGB e della chirurgia della manica gastrica sul controllo della glicemia. La chirurgia della manica gastrica comporta un minor rischio di complicanze durante e dopo l'intervento chirurgico, se la procedura mostra risultati comparabili con RYGB può potenzialmente avvantaggiare più pazienti pianificati per la chirurgia bariatrica. Miriamo anche a convalidare un metodo facilmente conducibile e fisiologico per ottenere stime affidabili della cinetica del glucosio. Ciò può potenzialmente portare a diagnosi più specifiche, ad esempio, della funzione delle cellule delle isole pancreatiche o dell'insulino-resistenza epatica, e quindi migliorare il trattamento medico del diabete di tipo 2. Lo studio mira anche a identificare i biomarcatori che possono aiutare a prevedere quali pazienti trarranno maggior beneficio dal RYGB e dalla chirurgia della manica gastrica.

Tutti i risultati, positivi, negativi o inconcludenti saranno pubblicati. Prevediamo, come minimo, di produrre 4 articoli, che saranno accettati da riviste internazionali riconosciute e 1 tesi di dottorato

Aspetti etici

Lo studio è composto da metodi convalidati. La società in generale, i pazienti e i futuri pazienti trarranno beneficio dalle nuove conoscenze sulla fisiologia del fegato nello stato di obesità e diabete prima e dopo la chirurgia bariatrica. I futuri pazienti beneficeranno anche delle nuove conoscenze sugli effetti della chirurgia della manica gastrica che comporta un minor rischio di complicanze. Ciò può portare a trattamenti migliori e a una selezione più accurata del paziente elettivo per la chirurgia. I benefici complessivi per i pazienti, i futuri pazienti e la società superano i rischi e gli effetti collaterali che i soggetti sopportano.

L'agenzia dati danese ha approvato lo studio e il comitato etico regionale sta esaminando la domanda.

Completamento degli studi

Gli studi proposti saranno eseguiti in collaborazione tra l'Unità Ospedaliera Midt, il Dipartimento di Chirurgia Generale dove viene eseguito RYGB e manicotto gastrico. Gli studi sul morsetto del glucosio saranno eseguiti presso il laboratorio di ricerca medica, dipartimenti di medicina M e V, ospedale universitario di Aarhus. Tutti gli studi saranno eseguiti o supervisionati dalla studentessa di dottorato Katrine Brodersen o dal dottore in scienze mediche Michael Festersen Nielsen.

Finanziamento

Tutti i costi non coperti da finanziamenti esterni in corso saranno coperti da Hospital Unit Midt. Né il dottorando né il relatore hanno rapporti con le fondazioni private e nulla da dichiarare.