Wpływ pomostowania żołądka Roux-en-Y lub operacji rękawa żołądka na cukrzycę typu 2

Wprowadzenie Niniejsze badanie składa się z serii badań z udziałem pacjentów z otyłością olbrzymią i cukrzycą typu 2 przed i po operacji pomostowania żołądka metodą Roux-en-Y (RYGB) oraz zabiegu rękawa żołądkowego, oceniających wpływ tych operacji na stężenie inkretyn i wątrobową wrażliwość na insulinę . Badanie metody (badanie 2) ma na celu walidację lepszej i fizjologicznej metody badania wrażliwości na insulinę u pacjentów chorobliwie otyłych.

RYGB jest uważana za najskuteczniejszą metodę leczenia otyłości. Procedura poprawia kontrolę glikemii, a pacjenci z cukrzycą typu 2 mogą odczuwać zmniejszenie dawki leków przeciwcukrzycowych w ciągu kilku dni po operacji.

Poprawa tolerancji glukozy wiąże się z nasileniem działania insuliny w tkance mięśniowej i tłuszczowej. Ostatnie doniesienia wskazują, że wątrobowa oporność na insulinę również uległa poprawie, ale wpływ zwiększonego działania insuliny wątrobowej na tolerancję glukozy jest kontrowersyjny i wymaga dokładnego zbadania. Badania wskazują, że RYGB zmniejsza podstawową produkcję glukozy, a po 1 tygodniu od operacji poprawia się wątrobowa insulinooporność i zwiększa się klirens insuliny. Natomiast wrażliwość na insulinę w tkankach pozawątrobowych nie wzrasta aż do 3 miesięcy po operacji. Obserwacje te sugerują, że wątroba odgrywa ważną rolę we wczesnej poprawie metabolizmu węglowodanów po RYBG, podczas gdy zwiększona wrażliwość na insulinę w tkankach pozawątrobowych (tkanka mięśniowa i tłuszczowa) jest opóźniona i ściślej związana z utratą masy ciała.

Wpływ wrażliwości wątroby na insulinę na tolerancję glukozy u osób otyłych był przedmiotem wcześniejszych badań. Jednak krzywe odpowiedzi na dawkę, które określają zależne od czasu zmiany działania insuliny wątrobowej, są ważne dla zrozumienia patofizjologii nietolerancji glukozy u osób otyłych po RYGB, nie zostały jeszcze przeprowadzone.

Opracowanie ważnej, łatwej procedury, która ocenia wrażliwość na insulinę, jednocześnie badając działanie hormonów inkretynowych, ma wielką wartość zwłaszcza u pacjentów operowanych RYGB, u których wydzielanie hormonów zostało zmienione w wyniku zabiegu. Zrozumienie wpływu hormonów inkretynowych i wątrobowej oporności na insulinę na nietolerancję glukozy może mieć wpływ na leczenie otyłych pacjentów i może potencjalnie przewidzieć, która podgrupa pacjentów prawdopodobnie odniesie największe korzyści z RYGB lub operacji rękawa żołądkowego.

Co więcej, niedawny raport wskazuje, że procedura rękawa żołądkowego, w której żołądek jest zmniejszony, wywołuje taką samą odpowiedź inkretynową jak RYGB, chociaż nie powstają zespolenia żołądkowo-jelitowe ani entero-jelitowe. Podaje się również, że procedura ma głęboki wpływ na nietolerancję glukozy. Mechanizmy stojące za tym nie zostały jeszcze wyjaśnione.

Wyjaśnienie tych mechanizmów dostarczy wiedzy na temat regulacji masy ciała i patofizjologii cukrzycy typu 2, a także może pomóc w identyfikacji nowych celów dla leków, udoskonalonych metod badawczych i technik chirurgicznych.

Cele proponowanych eksperymentów doktoranckich są następujące:

Studium 1.

1. Określenie udziału wątrobowej oporności na insulinę w nietolerancji glukozy u osób chorobliwie otyłych
2. Zbadanie, w jakim stopniu zwiększona insulinowrażliwość wątroby przyczynia się do normalizacji nietolerancji glukozy po RYGB i zabiegu rękawa żołądkowego.
3. Określ metaboliczne markery defektów metabolizmu węglowodanów, które mogą pomóc w określeniu, którzy pacjenci mogą odnieść korzyść z RYGB lub rękawa żołądkowego. Wskaźniki zostaną określone na podstawie zmodyfikowanej analizy modelu minimalnego danych doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT).

Studium 2.

1. Określenie, czy model minimalny stojący za dynamicznymi oszacowaniami OGTT może być dalej rozwijany przez proste dodanie techniki dwóch znaczników, w porównaniu z danymi z IVGTT i dwuetapowej euglikemicznej hiperinsulinemicznej klamry glukozowej.

Eksperymentalny projekt

Badanie 1: Pierwszy z proponowanej serii eksperymentów ma na celu określenie, w jaki sposób RYGB i procedura rękawa żołądkowego poprawiają wątrobową oporność na insulinę, a jeśli tak, to w jaki sposób wpływa to na nietolerancję glukozy.

Protokół badania składa się z

1. Modyfikowany insuliną doustny test tolerancji glukozy (OGTT) lub standardowy doustny test tolerancji glukozy ze znacznikiem podwójnego stabilnego izotopu.
2. Modyfikowany insuliną dożylny test tolerancji glukozy (IVGTT) z radioaktywnym znacznikiem.
3. Hiperinsulinemiczny euglikemiczny klamra glukozowa ze znacznikiem radioaktywnym.

OGTT, IVGTT i euglikemiczna hiperinsulinemiczna klamra glukozowa zostaną wykonane przed RYGB/rękawem żołądkowym (zwykła opieka) oraz po 1 i 12 miesiącach od operacji (po interwencji).

Biopsja wątroby zostanie wykonana podczas zabiegu chirurgicznego w celu oceny stłuszczenia wątroby oraz wpływu otyłości na insulinooporność i klirens wątroby. Wpływ RYGB i operacji rękawa żołądkowego w czasie zostanie oceniony za pomocą drugorzędowych markerów czynności wątroby.

Badanie 2: Badanie metody zostanie przeprowadzone w celu porównania wskaźników z dwóch znaczników OGTT z euglikemicznym hiperinsulinemicznym zaciskiem glukozowym i zmodyfikowanym insuliną dożylnym testem tolerancji glukozy w celu oceny wrażliwości na insulinę i klirensu insuliny. Pacjenci będą również służyć jako normalna metaboliczna grupa odniesienia dla badania 1.

Protokół badania składa się z

1. Modyfikowany insuliną doustny test tolerancji glukozy (OGTT) ze znacznikiem podwójnego stabilnego izotopu.
2. Modyfikowany insuliną dożylny test tolerancji glukozy (IVGTT) z radioaktywnym znacznikiem.
3. Hiperinsulinemiczny euglikemiczny klamra glukozowa ze znacznikiem radioaktywnym.

Do badania 1 i 2

Oceniona zostanie kalorymetria pośrednia w celu określenia zmian w nieutleniającym usuwaniu glukozy.

Wykonane zostaną skany absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEXA) w celu oceny zmian w masie tłuszczowej i beztłuszczowej.

Obliczanie wielkości próbki

Obliczenie wielkości próby zostało przeprowadzone w celu określenia liczby badanych osób wymaganych do uzyskania statystycznej różnicy między grupami. Obliczenia wykonano na podstawie średniej i odchylenia standardowego pola powierzchni powyżej linii bazowej wyliczenia stężeń glukozy uzyskanych podczas OGTT u osób zdrowych, tj. 290±217 mmol/L x min. Kalkulacja została wykonana w oparciu o następujące założenia:

1. Różnica w tolerancji glukozy u zdrowych osób z grupy kontrolnej i otyłych podczas OGTT o 90% (analiza bez par) oraz poprawa tolerancji glukozy po 12 miesiącach od operacji u osób otyłych o 50% (analiza w parach)
2. Moc analizy: 80%
3. Poziom istotności: 5% W oparciu o te założenia obliczenia liczebności próby zakładają, że 9 osób zdrowych i 9 osób otyłych poddawanych RYGB lub rękawowi żołądkowemu musi pomyślnie ukończyć pełny program badań. Aby skorygować przewidywany wskaźnik rezygnacji podczas badań, do badań zostanie zrekrutowanych łącznie 12 osób otyłych z każdej grupy chirurgicznej i 12 osób zdrowych.

Materiały i obliczenia

Biobank zostanie otwarty w V laboratory Aarhus University Hospital w odpowiedniej zamrażarce. Materiał będzie analizowany w małych partiach, aby uniknąć różnic między testami. Biopsja wątroby zostanie zbadana pod kątem histologii tego samego dnia. Po zakończeniu projektu wszelkie pozostałości materiału (krew lub tkanka) zostaną umieszczone w biobanku do dalszych badań, jeśli okażą się one zasadne i osoba badana wyrazi na to zgodę. Próbki moczu będą analizowane natychmiast i nie będą konserwowane.

Doustna analiza glukozy i minimalnego modelu C-peptydu danych OGTT dostarczy wskaźników wrażliwości na insulinę, funkcji komórek beta (składnik dynamiczny i statyczny), skuteczności glukozy i ekstrakcji insuliny wątrobowej. Obliczony zostanie wskaźnik dyspozycji, czyli iloczyn wrażliwości na insulinę i funkcji komórek beta.

Szybkości wytwarzania i wychwytu glukozy określone przez znacznik zostaną obliczone przy użyciu równań dla stanu nieustalonego. Przyjmuje się, że objętość dystrybucji glukozy wynosi 200 ml/kg, aw obliczeniach zostanie zastosowany współczynnik korygujący pulę 0,65. Aktywność właściwa glukozy zostanie obliczona jako stosunek skurczu znacznika do przeważającego stężenia glukozy w osoczu. Technika Hot Ginf zostanie wykorzystana do utrzymania stałej określonej aktywności przez cały okres studiów.

Efekt uboczny i ryzyko

Pacjenci i grupa kontrolna metaboliczna będą narażeni na promieniowanie pochodzące z badań.

Badani będą narażeni na pewne promieniowanie, które zwiększy ryzyko wystąpienia nieuleczalnego raka z 25% do 25 005%.

Łączna ilość krwi pobranej 3-6 miesięcy przed operacją wynosi około 392 ml. Utrata krwi podczas operacji wynosi na ogół nie więcej niż 10-20 ml. Jeśli po operacji wystąpią powikłania, takie jak infekcja lub krwawienie, pacjent zostanie wykluczony z badania. W przypadku niewielkiego krwawienia okołooperacyjnego pacjent będzie leczony i obserwowany zgodnie z zasadami chirurgicznymi, a kolejne dni badania 1 miesiąc później w razie potrzeby przełożone.

Pomiędzy 1 a 3 miesiącem po operacji zostanie pobrane 356 ml krwi. Po 12 miesiącach od operacji pacjentka zostanie ponownie zbadana i pobrana 383 ml krwi łącznie z próbkami krwi na wizytę kontrolną endokrynologiczną. Wszyscy pacjenci są zastępowani żelazem i witaminą B12 od włączenia do badania i zostaną przed badaniami zbadani za pomocą punktowego oznaczenia hemoglobiny (HB). W przypadku HB < 6,5 mmol/ l badanie zostanie odroczone o 3-5 tygodni.

Biopsja wątroby podczas operacji prowadzi do minimalnego zwiększenia ryzyka krwawienia i wycieku żółci w okresie okołooperacyjnym, ale ogólnie nie zwiększa ryzyka operacji. Po operacji pacjenci z cukrzycą typu 2 są obserwowani na oddziale anestezjologii pooperacyjnej iw stanie gotowości (ciśnienie krwi, tętno i ból pod kontrolą) przenoszeni na oddział chirurgiczny na pierwsze 24 godziny i tutaj również będą obserwowani pod kątem zmian parametrów życiowych .

Odszkodowanie zostanie przyznane zgodnie z wytycznymi lokalnej komisji etycznej.

Analiza statystyczna

W razie potrzeby sparowany test t-Studenta zostanie użyty do sprawdzenia różnicy statystycznej. W przypadku danych niespełniających kryteriów rozkładu normalnego zostanie zastosowana nieparametryczna analiza dwóch próbek. P < 0,05 zostanie uznane za statystycznie istotne. W stosownych przypadkach zostanie przeprowadzona analiza ANOVA mająca na celu wykrycie różnic w odpowiedzi metabolicznej między grupami.

Przeprowadzona zostanie analiza wieloczynnikowa w celu ustalenia, które wskaźniki prawdopodobnie będą związane z najkorzystniejszym wynikiem. Analiza zostanie przeprowadzona w celu oceny, która podgrupa osób otyłych ma największe szanse na skorzystanie z zabiegu chirurgicznego

Perspektywiczny

Powyższy plan badań rzuci nowe światło na wpływ wątroby na cukrzycę, otyłość oraz istotny wpływ RYGB i rękawowej operacji żołądka na kontrolę poziomu cukru we krwi. Operacja rękawa żołądkowego wiąże się z mniejszym ryzykiem powikłań w trakcie i po operacji, a jeśli procedura przyniesie porównywalne wyniki z RYGB, może potencjalnie przynieść korzyści większej liczbie pacjentów planowanych do operacji bariatrycznej. Naszym celem jest również walidacja łatwej do przeprowadzenia i fizjologicznej metody uzyskiwania wiarygodnych szacunków kinetyki glukozy. Może to potencjalnie prowadzić do dokładniejszej diagnozy, na przykład funkcji komórek wysp trzustkowych lub insulinooporności wątroby, a tym samym do poprawy leczenia cukrzycy typu 2. Badanie ma również na celu identyfikację biomarkerów, które mogą pomóc przewidzieć, którzy pacjenci odniosą największe korzyści z RYGB i operacji rękawa żołądka.

Wszystkie wyniki, pozytywne, negatywne lub niejednoznaczne, zostaną opublikowane. Oczekujemy co najmniej 4 artykułów, które zostaną zaakceptowane w uznanych międzynarodowych czasopismach oraz 1 rozprawy doktorskiej

Aspekty etyczne

Badanie składa się z zatwierdzonych metod. Całe społeczeństwo, pacjenci i przyszły pacjent odniosą korzyści z nowych spostrzeżeń dotyczących fizjologii wątroby w stanie otyłości i cukrzycy przed i po operacji bariatrycznej. Przyszli pacjenci również skorzystają z nowych informacji na temat efektów operacji rękawa żołądka, która wiąże się z mniejszym ryzykiem powikłań. Może to prowadzić do ulepszonych metod leczenia i dokładniejszej selekcji pacjentów planowanych do operacji. Ogólne korzyści dla pacjentów, przyszłych pacjentów i społeczeństwa przewyższają ryzyko i skutki uboczne, jakie ponoszą pacjenci.

Duńska agencja danych zatwierdziła badanie, a regionalna komisja etyczna rozpatruje wniosek.

Ukończenie studiów

Proponowane badania będą wykonywane we współpracy pomiędzy Hospital Unit Midt, Oddziałem Chirurgii Ogólnej, w którym wykonuje się RYGB i rękaw żołądkowy. Badania klamry glukozowej zostaną przeprowadzone w The Medical Research Lab, Departments of Medicine M i V, Aarhus University Hospital. Wszystkie badania będą wykonywane lub nadzorowane przez doktorantkę Katrine Brodersen lub doktora nauk medycznych Michaela Festersena Nielsena.

Finansowanie

Wszystkie koszty nieobjęte bieżącym finansowaniem zewnętrznym zostaną pokryte przez Hospital Unit Midt. Ani doktorant, ani promotor nie mają żadnych powiązań z prywatnymi fundacjami i nie mają nic do zadeklarowania.