Siltuximab bei Schizophrenie

Eine pathophysiologische Rolle für Entzündungen bei Schizophrenie war eine der dauerhafteren Erkenntnisse auf diesem Gebiet. In letzter Zeit hat ein besseres Verständnis der komplexen Wechselwirkungen zwischen Entzündungen und dem Gehirn bei anderen chronischen Krankheiten diese Beziehung bei Schizophrenie besser informiert. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) zusätzlich zu Antipsychotika mit einer signifikanten Verbesserung der Psychopathologie bei Schizophrenie verbunden war. Zytokine sind wichtige Entzündungsregulatoren, die in der Peripherie und im Gehirn wirken. Serum-Zytokin-Spiegel prognostizierten in zwei Studien eine Reaktion, und eine andere Studie fand einen Trend zu einer verbesserten Kognition bei begleitender NSAID-Behandlung. Diese Befunde liefern eine wichtige empirische Unterstützung für eine pathophysiologische Rolle der Entzündung bei einigen Patienten mit Schizophrenie. Zwei wichtige Einschränkungen dieser Studien sind, dass: a) die untersuchten Wirkstoffe relevante Off-Target- (d. h. nicht-immunologische) Wirkungen haben und b) der Nachweis einer Entzündung im peripheren Blut kein Einschlusskriterium war, was das Signal verringert haben könnte -Rauschabstand.

Schizophrenie ist mit einer Beeinträchtigung der Kognition verbunden, die trotz aktueller Behandlungen fortbesteht, und ist eine wichtige Determinante der Lebensqualität und der Gesamtfunktion. Konvergierende Beweislinien deuten darauf hin, dass Interleukin-6 (IL-6) ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für kognitive Beeinträchtigungen bei Schizophrenie ist. IL-6 ist ein Zytokin, das von peripheren Blutleukozyten und Mikroglia und Astrozyten des Zentralnervensystems (ZNS) produziert wird. Das IL-6-Gen ist ein Risikofaktor für Schizophrenie und kann sich auf die Serum-IL-6-Spiegel auswirken. Die IL-6-Spiegel im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) sind bei Schizophrenie verändert. IL-6-Spiegel sind mit Psychopathologie und Kognition bei Schizophrenie assoziiert. Serum-IL-6-Spiegel sind auch bei prodromaler Psychose, arzneimittelnaiver Erstepisodenpsychose (FEP) und Verwandten ersten Grades von Patienten mit Schizophrenie erhöht. In Populationen außerhalb von Schizophrenie sind höhere Serum-IL-6-Spiegel mit schlechterer Kognition, kognitivem Rückgang und kleinerem Hippocampusvolumen verbunden. Bei FEP und chronischer Schizophrenie sind IL-6-Spiegel ein signifikanter Prädiktor für ein kleineres Volumen des linken Hippocampus.

Beweise aus Tierversuchen unterstützen auch eine mutmaßliche Rolle für IL-6 in der Pathophysiologie der Schizophrenie. Eine einmalige mütterliche Injektion von IL-6 während der Trächtigkeit der Maus verursachte Präpuls- und latente Hemmungsdefizite bei den erwachsenen Nachkommen. In Modellen zur pränatalen Immunaktivierung bei Ratten haben erwachsene Nachkommen erhöhte IL-6-Serumspiegel in einem Alter, das mit dem üblichen Alter des Beginns von Schizophrenie übereinstimmt, die durch Antipsychotika moduliert werden. Die Ketamin-induzierte neuronale Produktion von IL-6 ist verantwortlich für die Aktivierung der N=Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxidase im Gehirn und die Dysfunktion von Fast-Spike-Parvalbumin-exprimierenden Interneuronen.

Zusammen mit unseren anderen früheren Arbeiten liefern unsere vorläufigen Studien starke Beweise dafür, dass IL-6 ein neuartiges therapeutisches Ziel für kognitive Beeinträchtigungen bei Schizophrenie ist, und demonstrieren die Machbarkeit der vorgeschlagenen Studie. Kurz gesagt, bei 64 Patienten mit Schizophrenie stellten die Forscher fest, dass höhere IL-6-Blutspiegel ein signifikanter Prädiktor für eine stärkere Beeinträchtigung der Kurzbewertung der Kognition bei Schizophrenie (BACS) waren, nachdem mehrere potenzielle Störfaktoren kontrolliert wurden. In einer 8-wöchigen offenen Studie an 6 Probanden wurde Tocilizumab (ein monoklonaler Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper), das zusätzlich zu Antipsychotika verabreicht wurde, gut vertragen und mit einer signifikanten Verbesserung der BACS-Sprachflüssigkeit nach 4 Wochen, BACS-Ziffer, in Verbindung gebracht Symbolcodierung nach 2, 4 und 8 Wochen und BACS-Composite-Score nach 4 und 8 Wochen.

Im ersten Jahr nach Einreichung ist eine klinische Prüfung geplant. Die Prüfärzte werden eine 9-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durchführen, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Siltuximab als Zusatz zu Antipsychotika bei 30 stabilen ambulanten Patienten mit Schizophrenie zu bestimmen.

Siltuximab wurde bisher noch nicht zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzt, und seine Anwendung auf diese Weise ist experimentell. Die Risiken, die bei Menschen mit multizentrischer Castleman-Krankheit gefunden wurden, sind bekannt, aber bei der Anwendung bei Schizophrenie können unbekannte Risiken bestehen. Klinisch signifikante unerwünschte Arzneimittelwirkungen umfassen Anaphylaxie, Nierenversagen und Pneumonie. Bekannte und häufige Nebenwirkungen von Siltuximab sind: Schwellung der Extremitäten, Müdigkeit, Juckreiz, Hautausschlag, Gewichtszunahme, Durchfall, Bauchschmerzen und Gelenk- oder Gliederschmerzen. Die häufigste Nebenwirkung des Medikaments ist Nasopharyngitis, die bei 63 % der Patienten mit Langzeitexposition gegenüber Siltuximab auftritt.

Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen werden von der ambulanten Psychiatrieklinik der Augusta University oder anderen Satelliten-Kooperationsstandorten aus erreicht. Die Studie hat 5 Besuche: Screening, Baseline und Wochen 3, 6 und 9. Die Probanden werden zu gleichen Teilen entweder Siltuximab (n = 15) oder Placebo (n = 15) zusätzlich zu ihren aktuellen antipsychotischen und anderen psychotropen Medikamenten erhalten . Die Studie hat 5 Besuche: Screening, Baseline und Wochen 3, 6 und 9. Die Probanden werden zu gleichen Teilen entweder Siltuximab (n = 15) oder Placebo (n = 15) zusätzlich zu ihren aktuellen antipsychotischen und anderen psychotropen Medikamenten erhalten . Die Probanden in der Siltuximab-Gruppe erhalten zu Studienbeginn sowie in den Wochen 3 und 6 eine Infusion von 11 mg/kg gemäß der empfohlenen Dosierung für die multizentrische Castleman-Krankheit. Die Probanden in der Placebo-Gruppe erhalten zu Beginn sowie in den Wochen 3 und 6 eine Infusion mit normaler Kochsalzlösung (mit der gleichen Verpackung und dem gleichen Volumen wie die Siltuximab-Gruppe). Die Probanden werden nach Abschluss der Infusion weitere 30 Minuten lang überwacht. Dr. Miller wird den Probanden während der Infusion und 30 Minuten nach der Infusion überwachen. Die Prüfärzte werden die Probanden an den Tagen 1 und 7 nach jeder Infusion telefonisch kontaktieren, um etwaige infusionsbedingte Ereignisse zu beurteilen. Die Ermittler werden Kognition und Psychopathologie zu Studienbeginn und in den Wochen 3, 6 und 9 beurteilen. Die Prüfärzte werden auch ein Multiplex-Panel von Blut-Zytokinen (einschließlich IL-6) und Tryptophan-Kataboliten zu Studienbeginn und in den Wochen 3, 6 und 9 messen. Beim Screening erhalten alle Probanden die Bewertung zur Unterzeichnung der Einwilligung, Einverständniserklärung und das strukturierte klinische Interview für Psychose- und affektive Störungsmodule des Diagnose- und Statistikhandbuchs für psychische Störungen (DSM). Die Ermittler führen eine Anamnese und körperliche Untersuchung, Fastenlabore (komplettes Blutbild [CBC], vollständiges Stoffwechselprofil [CMP], hsCRP, Lipid-Panel, Urinanalyse und Urin-Drogen-Screening (UDS), Hepatitis-Panel, HIV, schnelles Plasma) durch Reagin [RPR] und humanes Choriongonadotropin [hCG] bei Frauen), ein Tuberkulin-Hauttest und ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm. Zu Studienbeginn führen die Ermittler die Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS), BACS und Clinical Global Impressions Scale (CGI), Calgary Depression Scale (CDS) und Short Form Health Survey (SF-36) durch und nehmen Blut für IL- 6 und hochempfindliches c-reaktives Protein (hsCRP). In Woche 3, 6 und 9 führen die Ermittler eine Intervallanamnese, eine körperliche Untersuchung, PANSS, BACS, CGI, CDS, SF-36 durch und erhalten Nüchternlabore (CBC, CMP, Lipidpanel, hsCRP, Urinanalyse, UDS, und hCG bei Frauen). Es werden verschiedene Versionen des BACS verwendet, um Übungseffekte zu vermeiden. Patienten werden zurückgezogen, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt ein Ausschlusskriterium erfüllen.