Siltuximab i skizofreni

En patofysiologisk rolle for inflammation i skizofreni har været et af de mere varige fund på området. For nylig har øget forståelse af komplekse interaktioner mellem inflammation og hjernen i andre kroniske sygdomme bedre informeret dette forhold i skizofreni. Adskillige forsøg har fundet, at behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) i tillæg til antipsykotika var forbundet med signifikant forbedring af psykopatologien ved skizofreni. Cytokiner er vigtige regulatorer af inflammation, der udøver virkninger i periferien og hjernen. Serumcytokinniveauer forudsagde respons i to undersøgelser, og en anden undersøgelse fandt en tendens til forbedret kognition med supplerende NSAID-behandling. Disse resultater giver vigtig empirisk støtte til en patofysiologisk rolle for inflammation hos nogle patienter med skizofreni. To vigtige begrænsninger af disse forsøg er, at: a) de undersøgte midler har relevante off-target-effekter (dvs. ikke-immune) virkninger, og b) tegn på betændelse i det perifere blod ikke var et inklusionskriterium, hvilket kan have reduceret signalet. -til-støj-forhold.

Skizofreni er forbundet med nedsat kognition, som fortsætter på trods af nuværende behandlinger, og er en vigtig determinant for livskvalitet og overordnet funktion. Sammenfaldende bevislinjer tyder på, at interleukin-6 (IL-6) er et lovende terapeutisk mål for kognitiv svækkelse ved skizofreni. IL-6 er et cytokin, der produceres af leukocytter i perifert blod og mikroglia og astrocytter i centralnervesystemet (CNS). IL-6-genet er en risikofaktor for skizofreni og kan påvirke serum-IL-6-niveauer. Blod og cerebrospinalvæske (CSF) IL-6-niveauer ændres ved skizofreni. IL-6 niveauer er forbundet med psykopatologi og kognition ved skizofreni. Serum-IL-6-niveauer er også øget ved prodromal psykose, lægemiddelnaiv første-episode psykose (FEP) og førstegradsslægtninge til patienter med skizofreni. I populationer uden for skizofreni er højere serum IL-6 niveauer forbundet med dårligere kognition, kognitiv tilbagegang og mindre hippocampus volumen. Ved FEP og kronisk skizofreni er IL-6-niveauer en signifikant forudsigelse for mindre venstre hippocampus volumen.

Beviser fra dyreforsøg understøtter også en formodet rolle for IL-6 i patofysiologien af ​​skizofreni. En enkelt maternel injektion af IL-6 under musegraviditet forårsagede prepulse og latente hæmningsmangel hos det voksne afkom. I prænatale immunaktiveringsmodeller for rotter har voksne afkom øgede serum-IL-6-niveauer i en alder med homologi med den sædvanlige alder for indtræden af ​​skizofreni, som moduleres af antipsykotika. Ketamin-induceret neuronal produktion af IL-6 er ansvarlig for aktiveringen af ​​hjernen N=nicotinamid adenin dinukleotid phosphat (NADPH)-oxidase og dysfunktion af hurtigt-spigende parvalbumin-udtrykkende interneuroner.

Sammen med vores andre tidligere arbejde giver vores foreløbige undersøgelser stærke beviser for, at IL-6 er et nyt terapeutisk mål for kognitiv svækkelse ved skizofreni, og demonstrerer gennemførligheden af ​​det foreslåede forsøg. Kort fortalt fandt forskerne hos 64 patienter med skizofreni, at højere IL-6-niveauer i blodet var en signifikant forudsigelse for større svækkelse i Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) efter kontrol for flere potentielle forvirrende faktorer. I et 8-ugers åbent forsøg med 6 forsøgspersoner blev tocilizumab (et anti-IL-6-receptor monoklonalt antistof), givet som supplement til antipsykotika, veltolereret og forbundet med signifikant forbedring af BACS verbalt flydende efter 4 uger, BACS ciffer. symbolkodning ved 2, 4 og 8 uger, og BACS-sammensat score ved 4 og 8 uger.

I det første år efter indsendelsen er der planlagt ét klinisk forsøg. Efterforskerne vil udføre et 9-ugers randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg for at bestemme sikkerheden, tolerabiliteten og effekten af ​​siltuximab som supplement til antipsykotisk medicin hos 30 stabile ambulante patienter med skizofreni.

Siltuximab er ikke tidligere blevet brugt til behandling af skizofreni, og det er eksperimentelt at bruge det på denne måde. De risici, der er blevet fundet hos mennesker med multicentrisk Castlemans sygdom, er kendte, men der kan være ukendte risici, når de bruges til skizofreni. Klinisk signifikante bivirkninger omfatter anafylaksi, nyresvigt og lungebetændelse. Kendte bivirkninger af siltuximab, der er almindelige, omfatter: hævelse af ekstremiteterne, træthed, kløe, udslæt, vægtøgning, diarré, mavesmerter og led- eller lemmersmerter. Den mest almindelige bivirkning af lægemidlet er nasopharyngitis, som forekommer hos 63% af forsøgspersoner med langvarig eksponering for Siltuximab.

Forsøgspersoner med skizofreni og skizoaffektiv lidelse vil blive tilgået fra ambulant psykiatriklinik på Augusta University eller andre satellitsamarbejdssteder. Undersøgelsen har 5 besøg: screening, baseline og uge 3, 6 og 9. Forsøgspersoner vil blive randomiseret ligeligt til enten siltuximab (n=15) eller placebo (n=15), i tillæg til deres nuværende antipsykotiske og andre psykotrope medicin . Undersøgelsen har 5 besøg: screening, baseline og uge 3, 6 og 9. Forsøgspersoner vil blive randomiseret ligeligt til enten siltuximab (n=15) eller placebo (n=15), i tillæg til deres nuværende antipsykotiske og andre psykotrope medicin . Forsøgspersoner i siltuximab-gruppen vil modtage en 11 mg/kg infusion ved baseline og uge 3 og 6, i henhold til den anbefalede dosering til multicentrisk Castlemans sygdom. Forsøgspersoner i placebogruppen vil modtage en infusion af normalt saltvand (med samme pakning og volumen som siltuximab-gruppen) ved baseline og uge 3 og 6. Forsøgspersoner vil blive overvåget i yderligere 30 minutter efter afslutningen af ​​infusionen. Dr. Miller vil overvåge forsøgspersonen gennem hele infusionen og 30 minutter efter infusionsperioden. Investigatorerne vil kontakte forsøgspersonerne telefonisk på dag 1 og 7 efter hver infusion for at vurdere for eventuelle infusionsrelaterede hændelser. Efterforskerne vil vurdere kognition og psykopatologi ved baseline og i uge 3, 6 og 9. Efterforskerne vil også måle et multipleks panel af blodcytokiner (inklusive IL-6) og tryptofan-katabolitter ved baseline og i uge 3, 6 og 9. Ved screening vil alle forsøgspersoner blive administreret evalueringen for at underskrive samtykke, informeret samtykke og den strukturerede kliniske samtale for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) psykose og affektive lidelser moduler. Efterforskerne vil udføre en sygehistorie og fysisk undersøgelse, fastende laboratorier (komplet blodtælling [CBC], komplet metabolisk profil [CMP], hsCRP, lipidpanel, urinanalyse og urinmedicinsk screening (UDS), hepatitispanel, HIV, hurtig plasma reagin [RPR] og humant choriongonadotropin [hCG] hos kvinder), en tuberkulin-hudtest og et 12-aflednings elektrokardiogram. Ved baseline vil efterforskerne udføre Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS), BACS og Clinical Global Impressions scale (CGI), Calgary Depression Scale (CDS) og Short Form Health Survey (SF-36) og udtage blod for IL- 6 og højfølsomt c-reaktivt protein (hsCRP). I uge 3, 6 og 9 vil efterforskerne udføre en intervalhistorie, fysisk undersøgelse, PANSS, BACS, CGI, CDS, SF-36 og indhente fastende laboratorier (CBC, CMP, lipidpanel, hsCRP, urinanalyse, UDS, og hCG hos kvinder). Forskellige versioner af BACS vil blive brugt for at undgå praksis effekter. Patienter vil blive trukket tilbage, hvis de opfylder et eksklusionskriterium på et hvilket som helst tidspunkt.