Siltuximab bij schizofrenie

Een pathofysiologische rol voor inflammatie bij schizofrenie is een van de duurzamere bevindingen in het veld. Onlangs heeft een beter begrip van complexe interacties tussen ontsteking en de hersenen bij andere chronische ziekten deze relatie bij schizofrenie beter geïnformeerd. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), in aanvulling op antipsychotica, gepaard ging met een significante verbetering van de psychopathologie bij schizofrenie. Cytokines zijn belangrijke ontstekingsregulatoren die effecten uitoefenen in de periferie en de hersenen. Serumcytokineniveaus voorspelden de respons in twee onderzoeken, en een andere studie vond een trend voor verbeterde cognitie met aanvullende NSAID-behandeling. Deze bevindingen bieden belangrijke empirische ondersteuning voor een pathofysiologische rol voor ontsteking bij sommige patiënten met schizofrenie. Twee belangrijke beperkingen van deze onderzoeken zijn dat: a) de onderzochte middelen relevante off-target (d.w.z. niet-immuun) effecten hebben, en b) bewijs van ontsteking in het perifere bloed geen inclusiecriterium was, wat het signaal kan hebben verminderd. -ruisverhouding.

Schizofrenie wordt geassocieerd met verminderde cognitie, die aanhoudt ondanks de huidige behandelingen, en is een belangrijke bepalende factor voor de kwaliteit van leven en het algehele functioneren. Convergerende bewijslijnen suggereren dat interleukine-6 ​​(IL-6) een veelbelovend therapeutisch doelwit is voor cognitieve stoornissen bij schizofrenie. IL-6 is een cytokine geproduceerd door perifere bloedleukocyten en microglia en astrocyten van het centrale zenuwstelsel (CZS). Het IL-6-gen is een risicofactor voor schizofrenie en kan van invloed zijn op de serumspiegels van IL-6. Bloed en cerebrospinale vloeistof (CSF) IL-6-spiegels zijn veranderd bij schizofrenie. IL-6-niveaus worden geassocieerd met psychopathologie en cognitie bij schizofrenie. Serum IL-6-spiegels zijn ook verhoogd bij prodromale psychose, geneesmiddelnaïeve eerste-episode psychose (FEP) en eerstegraads familieleden van patiënten met schizofrenie. In populaties buiten schizofrenie worden hogere serum-IL-6-spiegels geassocieerd met slechtere cognitie, cognitieve achteruitgang en kleiner hippocampusvolume. Bij FEP en chronische schizofrenie zijn IL-6-spiegels een significante voorspeller van een kleiner linker hippocampusvolume.

Bewijs uit dierstudies ondersteunt ook een vermeende rol voor IL-6 in de pathofysiologie van schizofrenie. Een enkele maternale injectie van IL-6 tijdens de zwangerschap van de muis veroorzaakte prepulse en latente remmingstekorten bij de volwassen nakomelingen. In prenatale immuunactiveringsmodellen van ratten hebben volwassen nakomelingen verhoogde serum-IL-6-spiegels, op een leeftijd die homogeen is aan de gebruikelijke leeftijd waarop schizofrenie begint, die worden gemoduleerd door antipsychotica. Door ketamine geïnduceerde neuronale productie van IL-6 is verantwoordelijk voor de activering van N=nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat (NADPH)-oxidase in de hersenen en disfunctie van interneuronen die snel pieken en parvalbumine tot expressie brengen.

Samen met ons andere eerdere werk leveren onze voorlopige studies sterk bewijs dat IL-6 een nieuw therapeutisch doelwit is voor cognitieve stoornissen bij schizofrenie, en tonen ze de haalbaarheid van de voorgestelde studie aan. In het kort, bij 64 patiënten met schizofrenie ontdekten de onderzoekers dat hogere IL-6-waarden in het bloed een significante voorspeller waren van een grotere verslechtering van de Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) na controle voor meerdere mogelijke verstorende factoren. In een open-label onderzoek van 8 weken bij 6 proefpersonen werd tocilizumab (een monoklonaal antilichaam tegen de IL-6-receptor), gegeven in aanvulling op antipsychotica, goed verdragen en geassocieerd met een significante verbetering van de verbale vloeiendheid van BACS na 4 weken, BACS digit symboolcodering na 2, 4 en 8 weken, en BACS samengestelde score na 4 en 8 weken.

In het eerste jaar na indiening is één klinische proef gepland. De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 9 weken uitvoeren om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van siltuximab als aanvulling op antipsychotica te bepalen bij 30 stabiele poliklinische patiënten met schizofrenie.

Siltuximab is nog niet eerder gebruikt bij de behandeling van schizofrenie en het gebruik ervan op deze manier is experimenteel. De risico's die zijn gevonden bij mensen met de multicentrische ziekte van Castleman zijn bekend, maar er kunnen onbekende risico's zijn bij gebruik bij schizofrenie. Klinisch significante bijwerkingen omvatten anafylaxie, nierfalen en longontsteking. Bekende bijwerkingen van siltuximab die vaak voorkomen, zijn: zwelling van de ledematen, vermoeidheid, jeuk, huiduitslag, gewichtstoename, diarree, buikpijn en pijn in gewrichten of ledematen. De meest voorkomende bijwerking van het medicijn is nasofaryngitis, die optreedt bij 63% van de proefpersonen die langdurig aan Siltuximab zijn blootgesteld.

Onderwerpen met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis zullen worden benaderd vanuit de polikliniek voor psychiatrie aan de Augusta University of andere satelliet-samenwerkingssites. De studie heeft 5 bezoeken: screening, basislijn en week 3, 6 en 9. Proefpersonen zullen gelijkelijk worden toegewezen aan siltuximab (n=15) of placebo (n=15), naast hun huidige antipsychotica en andere psychotrope medicatie. . De studie heeft 5 bezoeken: screening, basislijn en week 3, 6 en 9. Proefpersonen zullen gelijkelijk worden toegewezen aan siltuximab (n=15) of placebo (n=15), naast hun huidige antipsychotica en andere psychotrope medicatie. . Proefpersonen in de siltuximab-groep krijgen een infuus van 11 mg/kg bij baseline en in week 3 en 6, volgens de aanbevolen dosering voor de multicentrische ziekte van Castleman. Proefpersonen in de placebogroep krijgen een infuus met normale zoutoplossing (met dezelfde verpakking en hetzelfde volume als de siltuximab-groep) bij baseline en in week 3 en 6. Proefpersonen zullen nog 30 minuten na voltooiing van de infusie worden gecontroleerd. Dr. Miller zal de proefpersoon tijdens de infusie en de periode van 30 minuten na de infusie volgen. De onderzoekers nemen op dag 1 en 7 na elke infusie telefonisch contact op met de proefpersonen om eventuele infusiegerelateerde voorvallen te beoordelen. De onderzoekers beoordelen cognitie en psychopathologie bij aanvang en in week 3, 6 en 9. De onderzoekers zullen ook een multiplex panel van bloedcytokines (waaronder IL-6) en tryptofaankatabolieten meten bij baseline en in week 3, 6 en 9. Bij de screening krijgen alle proefpersonen de evaluatie om toestemming te ondertekenen, geïnformeerde toestemming en het gestructureerde klinische interview voor de modules Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) psychose en affectieve stoornissen. De onderzoekers zullen een medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek uitvoeren, nuchtere laboratoria (volledig bloedbeeld [CBC], compleet metabool profiel [CMP], hsCRP, lipidenpanel, urineonderzoek en urinedrugscreening (UDS), hepatitispanel, HIV, snel plasma reagin [RPR] en humaan choriongonadotrofine [hCG] bij vrouwen), een tuberculinehuidtest en een 12-afleidingen elektrocardiogram. Bij Baseline zullen de onderzoekers de Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS), BACS en Clinical Global Impressions scale (CGI), Calgary Depression Scale (CDS) en Short Form Health Survey (SF-36) uitvoeren en bloed afnemen voor IL- 6 en hooggevoelig c-reactief proteïne (hsCRP). In week 3, 6 en 9 voeren de onderzoekers een intervalgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, PANSS, BACS, CGI, CDS, SF-36 uit en verkrijgen ze nuchtere laboratoria (CBC, CMP, lipidenpanel, hsCRP, urineonderzoek, UDS, en hCG bij vrouwen). Er zullen verschillende versies van de BACS worden gebruikt om oefeneffecten te voorkomen. Patiënten worden teruggetrokken als ze op enig moment aan een uitsluitingscriterium voldoen.