Le siltuximab dans la schizophrénie

Un rôle physiopathologique de l'inflammation dans la schizophrénie a été l'une des découvertes les plus durables dans le domaine. Récemment, une meilleure compréhension des interactions complexes entre l'inflammation et le cerveau dans d'autres maladies chroniques a mieux éclairé cette relation dans la schizophrénie. Plusieurs essais ont montré que le traitement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en complément des antipsychotiques, était associé à une amélioration significative de la psychopathologie dans la schizophrénie. Les cytokines sont des régulateurs clés de l'inflammation qui exercent des effets dans la périphérie et le cerveau. Les niveaux de cytokines sériques ont prédit la réponse dans deux études, et une autre étude a révélé une tendance à l'amélioration de la cognition avec un traitement d'appoint par AINS. Ces résultats fournissent un soutien empirique important pour un rôle physiopathologique de l'inflammation chez certains patients atteints de schizophrénie. Deux limitations importantes de ces essais sont les suivantes : a) les agents étudiés ont des effets hors cible pertinents (c'est-à-dire non immuns), et b) la preuve d'une inflammation dans le sang périphérique n'était pas un critère d'inclusion, ce qui peut avoir diminué le signal -rapport bruit.

La schizophrénie est associée à une altération de la cognition, qui persiste malgré les traitements actuels, et est un déterminant important de la qualité de vie et de la fonction globale. Des sources de données convergentes suggèrent que l'interleukine-6 ​​(IL-6) est une cible thérapeutique prometteuse pour les troubles cognitifs dans la schizophrénie. L'IL-6 est une cytokine produite par les leucocytes du sang périphérique, la microglie et les astrocytes du système nerveux central (SNC). Le gène IL-6 est un facteur de risque de schizophrénie et peut avoir un impact sur les taux sériques d'IL-6. Les taux d'IL-6 dans le sang et le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont altérés dans la schizophrénie. Les niveaux d'IL-6 sont associés à la psychopathologie et à la cognition dans la schizophrénie. Les taux sériques d'IL-6 sont également augmentés dans la psychose prodromique, la psychose du premier épisode naïve de drogue (PEP) et les parents au premier degré des patients atteints de schizophrénie. Dans les populations non schizophrènes, des taux sériques d'IL-6 plus élevés sont associés à une cognition plus faible, à un déclin cognitif et à un volume hippocampique plus petit. Dans la FEP et la schizophrénie chronique, les niveaux d'IL-6 sont un facteur prédictif significatif d'un volume hippocampique gauche plus petit.

Les preuves provenant d'études animales soutiennent également un rôle putatif de l'IL-6 dans la physiopathologie de la schizophrénie. Une seule injection maternelle d'IL-6 pendant la gestation de la souris a provoqué des déficits de préimpulsion et d'inhibition latente chez la progéniture adulte. Dans les modèles d'activation immunitaire prénatale chez le rat, la progéniture adulte a des taux sériques accrus d'IL-6, à un âge présentant une homologie avec l'âge habituel d'apparition de la schizophrénie, qui sont modulés par les antipsychotiques. La production neuronale d'IL-6 induite par la kétamine est responsable de l'activation de la N=nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH)-oxydase cérébrale et du dysfonctionnement des interneurones exprimant la parvalbumine à pic rapide.

Parallèlement à nos autres travaux antérieurs, nos études préliminaires fournissent des preuves solides que l'IL-6 est une nouvelle cible thérapeutique pour les troubles cognitifs dans la schizophrénie et démontrent la faisabilité de l'essai proposé. En bref, chez 64 patients atteints de schizophrénie, les enquêteurs ont découvert que des taux sanguins plus élevés d'IL-6 étaient un prédicteur significatif d'une plus grande déficience sur la brève évaluation de la cognition dans la schizophrénie (BACS) après avoir contrôlé plusieurs facteurs de confusion potentiels. Dans un essai ouvert de 8 semaines chez 6 sujets, le tocilizumab (un anticorps monoclonal anti-récepteur de l'IL-6), administré en complément d'antipsychotiques, a été bien toléré et associé à une amélioration significative de la fluidité verbale du BACS à 4 semaines, chiffre du BACS codage des symboles à 2, 4 et 8 semaines et score composite BACS à 4 et 8 semaines.

Au cours de la première année suivant la soumission, un essai clinique est prévu. Les chercheurs mèneront un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de 9 semaines pour déterminer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du siltuximab en complément des antipsychotiques chez 30 patients ambulatoires stables atteints de schizophrénie.

Le siltuximab n'a pas été utilisé auparavant dans le traitement de la schizophrénie, et son utilisation de cette manière est expérimentale. Les risques qui ont été trouvés chez les personnes atteintes de la maladie de Castleman multicentrique sont connus, mais il peut y avoir des risques inconnus lorsqu'ils sont utilisés dans la schizophrénie. Les effets indésirables cliniquement significatifs comprennent l'anaphylaxie, l'insuffisance rénale et la pneumonie. Les effets secondaires connus du siltuximab qui sont courants comprennent : gonflement des extrémités, fatigue, démangeaisons, éruption cutanée, prise de poids, diarrhée, douleurs abdominales et douleurs articulaires ou des membres. L'effet secondaire le plus courant du médicament est la rhinopharyngite, qui survient chez 63 % des sujets exposés à long terme au siltuximab.

Les sujets atteints de schizophrénie et de troubles schizo-affectifs seront accessibles à partir de la clinique psychiatrique ambulatoire de l'Université d'Augusta ou d'autres sites collaboratifs satellites. L'étude comporte 5 visites : dépistage, référence et semaines 3, 6 et 9. Les sujets seront répartis de façon égale entre le siltuximab (n = 15) et le placebo (n = 15), en complément de leurs antipsychotiques actuels et d'autres médicaments psychotropes. . L'étude comporte 5 visites : dépistage, référence et semaines 3, 6 et 9. Les sujets seront répartis de façon égale entre le siltuximab (n = 15) et le placebo (n = 15), en complément de leurs antipsychotiques actuels et d'autres médicaments psychotropes. . Les sujets du groupe siltuximab recevront une perfusion de 11 mg/kg au départ et aux semaines 3 et 6, conformément à la posologie recommandée pour la maladie de Castleman multicentrique. Les sujets du groupe placebo recevront une perfusion de solution saline normale (avec le même emballage et le même volume que le groupe siltuximab) au départ et aux semaines 3 et 6. Les sujets seront surveillés pendant 30 minutes supplémentaires après la fin de la perfusion. Le Dr Miller surveillera le sujet tout au long de la perfusion et de la période post-perfusion de 30 minutes. Les enquêteurs contacteront les sujets par téléphone les jours 1 et 7 après chaque perfusion pour évaluer tout événement lié à la perfusion. Les enquêteurs évalueront la cognition et la psychopathologie au départ et aux semaines 3, 6 et 9. Les chercheurs mesureront également un panel multiplex de cytokines sanguines (y compris l'IL-6) et de catabolites du tryptophane au départ et aux semaines 3, 6 et 9. Lors du dépistage, tous les sujets recevront l'évaluation pour signer le consentement, le consentement éclairé et l'entretien clinique structuré pour les modules de psychose et de troubles affectifs du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM). Les enquêteurs effectueront une histoire médicale et un examen physique, des laboratoires de jeûne (numération sanguine complète [CBC], profil métabolique complet [CMP], hsCRP, panel lipidique, analyse d'urine et dépistage des drogues dans l'urine (UDS), panel de l'hépatite, VIH, plasma rapide reagin [RPR] et gonadotrophine chorionique humaine [hCG] chez les femmes), un test cutané à la tuberculine et un électrocardiogramme à 12 dérivations. Au départ, les enquêteurs effectueront l'échelle de syndrome positif et négatif (PANSS), BACS et l'échelle d'impressions globales cliniques (CGI), l'échelle de dépression de Calgary (CDS) et l'enquête de santé abrégée (SF-36) et prélèveront du sang pour IL- 6 et la protéine c-réactive à haute sensibilité (hsCRP). Aux semaines 3, 6 et 9, les enquêteurs effectueront une histoire d'intervalle, un examen physique, PANSS, BACS, CGI, CDS, SF-36 et obtiendront des laboratoires de jeûne (CBC, CMP, panel lipidique, hsCRP, analyse d'urine, UDS, et hCG chez les femmes). Différentes versions du BACS seront utilisées pour éviter les effets d'entraînement. Les patients seront retirés s'ils répondent à un critère d'exclusion à tout moment.