Siltuksimabi skitsofreniassa

Skitsofrenian tulehduksen patofysiologinen rooli on ollut yksi kestävimmistä löydöistä alalla. Äskettäin lisääntynyt ymmärrys tulehduksen ja aivojen monimutkaisista vuorovaikutuksista muissa kroonisissa sairauksissa on antanut paremmin tietoa tästä suhteesta skitsofreniassa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että hoito ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä (NSAID) antipsykoottien ohella liittyi skitsofrenian psykopatologian merkittävään paranemiseen. Sytokiinit ovat keskeisiä tulehduksen säätelyaineita, jotka vaikuttavat periferiassa ja aivoissa. Seerumin sytokiinitasot ennustivat vastetta kahdessa tutkimuksessa, ja toisessa tutkimuksessa havaittiin suuntaus parantaa kognitiota NSAID-lisähoidolla. Nämä havainnot tarjoavat tärkeän empiirisen tuen tulehduksen patofysiologiselle roolille joillakin skitsofreniapotilailla. Näiden kokeiden kaksi tärkeää rajoitusta ovat, että: a) tutkituilla aineilla on merkityksellisiä kohteen ulkopuolisia (eli ei-immuunivaikutuksia) ja b) todisteet tulehduksesta perifeerisessä veressä ei ollut sisällyttämiskriteeri, mikä on saattanut heikentää signaalia. -kohinasuhde.

Skitsofreniaan liittyy heikentynyt kognitio, joka jatkuu nykyisistä hoidoista huolimatta ja on tärkeä elämänlaadun ja yleisen toiminnan määrääjä. Lähestyvät todisteet viittaavat siihen, että interleukiini-6 (IL-6) on lupaava terapeuttinen kohde skitsofrenian kognitiivisten heikentymien hoidossa. IL-6 on sytokiini, jota tuottavat perifeerisen veren leukosyytit sekä keskushermoston (CNS) mikrogliat ja astrosyytit. IL-6-geeni on skitsofrenian riskitekijä ja voi vaikuttaa seerumin IL-6-tasoihin. Veren ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) IL-6-tasot muuttuvat skitsofreniassa. IL-6-tasot liittyvät skitsofrenian psykopatologiaan ja kognitioon. Seerumin IL-6-tasot ovat myös kohonneet prodromaalisessa psykoosissa, lääkkeillä aiemmin käyttämättömissä ensimmäisen episodien psykoosissa (FEP) ja skitsofreniapotilaiden ensimmäisen asteen sukulaisissa. Skitsofrenian ulkopuolisissa populaatioissa korkeammat seerumin IL-6-tasot liittyvät huonompaan kognitioon, kognitiiviseen heikkenemiseen ja pienempään aivotursotilavuuteen. FEP:ssä ja kroonisessa skitsofreniassa IL-6-tasot ovat merkittävä vasemman hippokampuksen pienemmän tilavuuden ennustaja.

Eläinkokeista saadut todisteet tukevat myös IL-6:n oletettua roolia skitsofrenian patofysiologiassa. Yksittäinen äidin IL-6-injektio hiiren tiineyden aikana aiheutti prepulssin ja latentin eston puutteita aikuisilla jälkeläisillä. Rotan prenataalisissa immuuniaktivaatiomalleissa aikuisten jälkeläisten seerumin IL-6-tasot ovat nousseet iässä, joka on homologinen tavanomaisen skitsofrenian puhkeamisiän kanssa ja jota antipsykootit moduloivat. Ketamiinin aiheuttama IL-6:n hermosolutuotanto on vastuussa aivojen N = nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti (NADPH) -oksidaasin aktivoinnista ja nopeasti kasvavien parvalbumiinia ilmentävien interneuronien toimintahäiriöstä.

Muiden aikaisempien tutkimustemme ohella alustavat tutkimuksemme tarjoavat vahvaa näyttöä siitä, että IL-6 on uusi terapeuttinen kohde skitsofrenian kognitiivisten heikentymien hoidossa, ja osoittavat ehdotetun tutkimuksen toteutettavuuden. Lyhyesti sanottuna 64 skitsofreniapotilaalla tutkijat havaitsivat, että korkeammat veren IL-6-tasot olivat merkittävä ennustaja suuremmalle heikkenemiselle Brief Assessment of Cognition in Skitsofrenia (BACS) -tutkimuksessa sen jälkeen, kun monien mahdollisten hämmentäviä tekijöitä oli kontrolloitu. Kahdeksan viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa, johon osallistui 6 henkilöä, tosilitsumabi (monoklonaalinen anti-IL-6-reseptori vasta-aine), jota annettiin psykoosilääkkeiden ohella, oli hyvin siedetty ja siihen liittyi BACS-verbaalisen sujuvuuden merkittävä paraneminen 4 viikon kohdalla, BACS-numero symbolikoodaus viikon 2, 4 ja 8 kohdalla ja BACS-yhdistelmäpisteet 4 ja 8 viikon kohdalla.

Ensimmäisenä toimituksen jälkeisenä vuonna suunnitellaan yksi kliininen tutkimus. Tutkijat suorittavat 9 viikkoa kestävän satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen selvittääkseen siltuksimabin turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon psykoosilääkkeiden lisänä 30 vakaalla skitsofreniapotilaalla.

Siltuksimabia ei ole aiemmin käytetty skitsofrenian hoidossa, ja sen käyttö tällä tavalla on kokeellista. Monikeskistä Castlemanin tautia sairastavilla ihmisillä havaitut riskit tunnetaan, mutta skitsofrenian hoidossa saattaa esiintyä tuntemattomia riskejä. Kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia ovat anafylaksia, munuaisten vajaatoiminta ja keuhkokuume. Siltuksimabin tunnettuja yleisiä sivuvaikutuksia ovat: raajojen turvotus, väsymys, kutina, ihottuma, painonnousu, ripuli, vatsakipu ja nivel- tai raajakipu. Lääkkeen yleisin sivuvaikutus on nasofaryngiitti, jota esiintyy 63 %:lla potilaista, jotka ovat altistuneet pitkään siltuksimabille.

Skitsofreniaa ja skitsoaffektiivista häiriötä sairastaville henkilöille pääsee Augustan yliopiston psykiatrian poliklinikalta tai muilta satelliittiyhteistyösivustoilta. Tutkimuksessa on 5 käyntiä: seulonta, lähtötilanne ja viikot 3, 6 ja 9. Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan joko siltuksimabia (n=15) tai lumelääkettä (n=15) nykyisten antipsykoottisten ja muiden psykotrooppisten lääkkeiden lisäksi. . Tutkimuksessa on 5 käyntiä: seulonta, lähtötilanne ja viikot 3, 6 ja 9. Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan joko siltuksimabia (n=15) tai lumelääkettä (n=15) nykyisten antipsykoottisten ja muiden psykotrooppisten lääkkeiden lisäksi. . Siltuksimabiryhmän koehenkilöt saavat 11 mg/kg infuusion lähtötilanteessa ja viikoilla 3 ja 6 monikeskisen Castlemanin taudin suositellun annostuksen mukaisesti. Lumeryhmän koehenkilöt saavat normaalin suolaliuoksen infuusion (sama pakkaus ja tilavuus kuin siltuksimabiryhmässä) lähtötilanteessa ja viikoilla 3 ja 6. Koehenkilöitä tarkkaillaan vielä 30 minuuttia infuusion päätyttyä. Tri Miller tarkkailee kohdetta koko infuusion ajan ja 30 minuutin infuusion jälkeisen jakson ajan. Tutkijat ottavat koehenkilöihin yhteyttä puhelimitse päivinä 1 ja 7 jokaisen infuusion jälkeen arvioidakseen mahdolliset infuusioon liittyvät tapahtumat. Tutkijat arvioivat kognitiota ja psykopatologiaa lähtötilanteessa ja viikoilla 3, 6 ja 9. Tutkijat mittaavat myös veren sytokiinien (mukaan lukien IL-6) ja tryptofaanikataboliittien multipleksipaneelin lähtötasolla ja viikoilla 3, 6 ja 9. Seulonnassa kaikille koehenkilöille suoritetaan arviointi suostumuksen allekirjoittamiseksi, tietoon perustuva suostumus ja strukturoitu kliininen haastattelu mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan (DSM) psykoosin ja mielialahäiriöiden moduulien osalta. Tutkijat suorittavat sairaushistorian ja fyysisen kokeen, paastolaboratorion (täydellinen verenkuva [CBC], täydellinen aineenvaihduntaprofiili [CMP], hsCRP, lipidipaneeli, virtsan analyysi ja virtsan lääkeseulonta (UDS), hepatiittipaneeli, HIV, nopea plasma reagin [RPR] ja ihmisen koriongonadotropiini [hCG] naisilla), tuberkuliiniihotesti ja 12-kytkentäinen EKG. Lähtötilanteessa tutkijat suorittavat Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS), BACS ja Clinical Global Impressions scale (CGI), Calgary Depression Scale (CDS) ja Short Form Health Surveyn (SF-36) ja ottavat verta IL- 6 ja korkean herkkyyden c-reaktiivinen proteiini (hsCRP). Viikoilla 3, 6 ja 9 tutkijat suorittavat intervallihistorian, fyysisen kokeen, PANSS, BACS, CGI, CDS, SF-36 ja hankkivat paastolaboratoriot (CBC, CMP, lipidipaneeli, hsCRP, virtsaanalyysi, UDS, ja hCG naisilla). Käytännön vaikutusten välttämiseksi käytetään BACS:n eri versioita. Potilaat poistetaan, jos he täyttävät poissulkemiskriteerit milloin tahansa.