INdividualized Screening Trial of Innovative Glioblastoma Therapy (INSIGhT)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes intrakraniales Glioblastom oder Gliosarkom nach maximaler chirurgischer Resektion haben. Tumore, die primär im infratentoriellen Kompartiment lokalisiert sind, werden ausgeschlossen.
• Die Teilnehmer hatten möglicherweise eine vorherige Operation wegen Glioblastom oder Gliosarkom, aber keine systemische oder Strahlentherapie.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥60

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/ml
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/ml
  • Blutplättchen ≥100.000/ml
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen (außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Krankheit)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin ≤ institutionelle Obergrenze des normalen OR
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
  • Kalium innerhalb des normalen institutionellen Bereichs oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar
  • Serumamylase ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Serumlipase ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • INR < 2,0
  • PTT ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es wird therapeutisches niedermolekulares Heparin erhalten
• Muss Tabletten schlucken können.
• Die Teilnehmer müssen planen, die Strahlentherapie 14-42 Tage nach der chirurgischen Resektion zu beginnen.
• Immunhistochemisch negativ für IDH1 R132H-Mutation.
• Nachweis, dass der Tumor-MGMT-Promotor durch Standard-of-Care-Assays nicht methyliert ist.
• Genotypisierungsdaten verfügbar oder in Bearbeitung (Daten müssen zum Zeitpunkt der Erstregistrierung verfügbar sein, wenn sich die Randomisierungswahrscheinlichkeiten zwischen den Biomarker-Untergruppen unterscheiden, wie vom DFCI-Koordinierungszentrum festgelegt), um Biomarker-Untergruppen durch Sequenzierung des gesamten Exoms, Analyse der Kopienzahl des gesamten Genoms oder eine Kombination davon zuzuweisen beschrieben in Abschnitt 9.1.
• MRT mit Gadolinium sollte innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Patienten ohne messbare Krankheit sind förderfähig. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, sich MRTs zu unterziehen (CTs sind für die Bewertung des Ansprechens während der Studie nicht zulässig).
• Die Auswirkungen der in dieser Studie verwendeten experimentellen Mittel auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (Frauen, die seit > 2 Jahren keine Menstruation haben, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert) und Männer zustimmen angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme anzuwenden, sofern in der Teilstudie, für die der Teilnehmer randomisiert wird, nichts anderes angegeben ist. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (Frauen, die seit > 2 Jahren keine Menstruation haben, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert) muss vor der Erstregistrierung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest dokumentiert werden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn die ursprüngliche Diagnose ein Gliom niedrigeren Grades war und eine spätere histologische Diagnose ein Glioblastom ergab.
• Geplante große Operation.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer, die zuvor eine kraniale Strahlentherapie erhalten haben.
• Geplante Verwendung von Optune™.
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, es sei denn, (a) waren seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei und wurden vom Prüfarzt als mit geringem Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung eingestuft, und/oder (b) die bösartige Erkrankung war Gebärmutterhalskrebs in situ, oberflächlicher Blasenkrebs oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Bösartigkeit behandelt wurde. Patienten, die die oben aufgeführten Kriterien erfüllen und nur vorbeugend behandelt werden, gelten als förderfähig.
• Vorgeschichte einer intratumoralen oder peritumoralen Blutung, falls vom behandelnden Arzt als signifikant erachtet.
• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:
• Aktive unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz (funktionelle Klassifikation der New York Heart Association von ≥2), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung oder ventrikuläre Arrhythmie.
• Bekannte angeborene QT-Verlängerung oder Torsade de pointes (TdP) in der Vorgeschichte.

• Kompletter linker Schenkel oder bifaszikulärer Block.

  --QTc-Intervall > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen.

• Anhaltende oder anamnestische klinisch bedeutsame ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhofflimmern.
• Instabiler Brustmuskel oder Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck ≥ 160/95 mmHg).
• Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen wie kongestive Herzinsuffizienz, die einer Behandlung bedürfen.
• Unkontrollierter Diabetes mellitus oder Patienten mit einem der folgenden:
• Nüchtern-Blutzucker (FBG definiert als Fasten für mindestens 8 Stunden) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) oder
• HbA1c ≥ 8 %
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, chronische Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, Hepatitis), chronische Nierenerkrankung, Pankreatitis, chronische Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Probanden müssen frei von klinisch relevanten Krankheiten (außer Gliom) sein, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes die Durchführung der Studie oder Studienauswertungen beeinträchtigen würden.
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV RNS [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Bekannte akute oder chronische Pankreatitis.
• Teilnehmer mit aktivem Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2 trotz medizinischer Behandlung.
• Aktive Infektion, die Antibiotika erfordert.
• Schwanger oder stillend.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder ausgedehnte Dünndarmresektion). Teilnehmer mit ungelöstem Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2 werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind, die einem der experimentellen Wirkstoffe oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zugeschrieben werden.
• Teilnehmer, die ein enzyminduzierendes Antiepileptikum (EIAED) einnehmen: Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Rufinamid und Felbamat. Der Teilnehmer muss vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung mindestens 7 Tage lang keine EIAEDs mehr haben. Eine Liste von EIAED und anderen Induktoren von CYP3A4 wird bereitgestellt. Bei Nicht-EIAED ist bei der Anwendung von Valproinsäure aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen Vorsicht geboten.
• Teilnehmer, die ein Medikament einnehmen, von dem bekannt ist, dass es starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A ist. Der Teilnehmer muss mindestens 7 Tage vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung keine CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren mehr einnehmen. HINWEIS: Die Teilnehmer müssen den Verzehr von Sevilla-Orange (und Saft), Grapefruit oder Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybriden, Pummelos und exotischen Zitrusfrüchten ab 7 Tage vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums aufgrund möglicher CYP3A4-Wechselwirkungen vermeiden.
• Derzeitige Verwendung von pflanzlichen Präparaten/Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme, Ginseng. Die Teilnehmer sollten die Anwendung dieser pflanzlichen Medikamente 7 Tage vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung einstellen.
• Aktuelle Anwendung von Warfarin-Natrium oder anderen Antikoagulanzien, die von Coumadin abgeleitet sind. Der Teilnehmer muss Coumadin-Derivat-Antikoagulanzien für mindestens 7 Tage vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung absetzen. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und Faktor-Xa-Hemmer sind erlaubt.