Studio di screening individualizzato della terapia innovativa per il glioblastoma (INSIGhT)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un glioblastoma intracranico o un gliosarcoma istologicamente confermato dopo la massima resezione chirurgica. Saranno esclusi i tumori localizzati principalmente nel compartimento sottotentoriale.
• I partecipanti possono aver subito un precedente intervento chirurgico per glioblastoma o gliosarcoma ma nessuna terapia sistemica o radioterapica.
• Età ≥ 18 anni.
• Karnofsky performance status ≥60

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti ≥3.000/mL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mL
  • Piastrine ≥100.000/ml
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali (ad eccezione dei partecipanti con malattia di Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina ≤ limite superiore istituzionale dell'OR normale
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
  • Potassio all'interno del normale intervallo istituzionale o correggibile con integratori
  • Amilasi sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • Lipasi sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • EUR < 2,0
  • PTT ≤ limite superiore istituzionale del normale, a meno che non si riceva eparina terapeutica a basso peso molecolare
• Deve essere in grado di ingoiare pillole.
• I partecipanti devono pianificare di iniziare la radioterapia 14-42 giorni dopo la resezione chirurgica.
• Immunoistochimicamente negativo per la mutazione IDH1 R132H.
• Evidenza che il promotore MGMT del tumore non è metilato secondo i test standard di cura.
• Dati di genotipizzazione disponibili o in corso (i dati devono essere disponibili al momento della registrazione iniziale se le probabilità di randomizzazione differiscono tra i sottogruppi di biomarcatori come determinato dal Centro di coordinamento DFCI) per assegnare sottogruppi di biomarcatori attraverso il sequenziamento dell'intero esoma, l'analisi del numero di copie dell'intero genoma o una combinazione come descritto nella Sezione 9.1.
• La risonanza magnetica con gadolinio deve essere eseguita entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento. I pazienti senza malattia misurabile sono ammissibili. I partecipanti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica (le TC non sono consentite per la valutazione della risposta durante lo studio).
• Gli effetti degli agenti sperimentali utilizzati in questo studio sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (donne che non sono libere dalle mestruazioni da > 2 anni, post isterectomia/ovariectomia o sterilizzate chirurgicamente) e gli uomini devono concordare utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, se non diversamente specificato nel sottostudio a cui il partecipante è randomizzato. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Per le donne in età fertile (donne che non sono esenti da mestruazioni per > 2 anni, post isterectomia/ooforectomia o sterilizzate chirurgicamente) un test di gravidanza su siero negativo deve essere documentato prima della registrazione iniziale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti non saranno idonei se la diagnosi originale era un glioma di grado inferiore e una successiva diagnosi istologica ha rivelato glioblastoma.
• Intervento chirurgico importante pianificato.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti che hanno avuto una precedente radioterapia cranica.
• Uso pianificato di Optune™.
• Storia di un diverso tumore maligno, a meno che (a) non siano stati liberi da malattia per almeno 2 anni e siano ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno, e/o (b) il tumore maligno fosse cancro cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica o basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle, e la neoplasia è stata trattata. I pazienti che soddisfano i criteri sopra elencati e sono solo in trattamento preventivo saranno considerati idonei.
• Storia di emorragia intratumorale o peritumorale se ritenuta significativa dal medico curante.
• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:
• - Malattia cardiaca incontrollata attiva, inclusa cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale della New York Heart Association di ≥2), angina instabile, infarto del miocardio entro 12 mesi dall'arruolamento o aritmia ventricolare.
• Storia nota di prolungamento QT congenito o Torsade de pointes (TdP).

• Ramo sinistro completo del fascio o blocco bifascicolare.

  --Intervallo QTc > 450 ms per gli uomini o > 470 ms per le donne.

• Persistente o anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative o fibrillazione atriale.
• pectoris instabile o infarto del miocardio ≤ 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Ipertensione non controllata (pressione sanguigna ≥ 160/95 mmHg).
• Altre malattie cardiache clinicamente significative come l'insufficienza cardiaca congestizia che richiedono un trattamento.
• Diabete mellito non controllato o soggetti con uno dei seguenti:
• Glicemia a digiuno (FBG definita come digiuno da almeno 8 ore) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) o
• HbA1c ≥ 8%
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, malattia epatica cronica (ad es. Cirrosi, epatite), malattia renale cronica, pancreatite, malattia polmonare cronica o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. I soggetti devono essere privi di qualsiasi malattia clinicamente rilevante (diversa dal glioma) che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la conduzione dello studio o con le valutazioni dello studio.
• Epatite B attiva nota (ad esempio, HBsAg reattivo) o epatite C (ad esempio, HCV RNS [qualitativo] rilevato).
• Pancreatite acuta o cronica nota.
• - Partecipanti con diarrea attiva ≥ grado CTCAE 2 nonostante la gestione medica.
• Infezione attiva che richiede antibiotici.
• Incinta o allattamento.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o ampia resezione dell'intestino tenue). I partecipanti con diarrea irrisolta ≥ CTCAE grado 2 saranno esclusi come precedentemente indicato.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a uno qualsiasi degli agenti sperimentali o altri agenti utilizzati nello studio.
• - Partecipanti che assumono un farmaco antiepilettico induttore enzimatico (EIAED): fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamide e felbamato. Il partecipante deve essere fuori da qualsiasi EIAED per almeno 7 giorni prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio. Viene fornito un elenco di EIAED e altri induttori del CYP3A4. Tra i non-EIAED, si raccomanda cautela con l'uso di acido valproico a causa della potenziale interazione farmacologica.
• - Partecipanti che assumono un farmaco noto per essere un forte inibitore o induttore dell'isoenzima CYP3A. - Il partecipante deve essere privo di inibitori e induttori del CYP3A per almeno 7 giorni prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio. NOTA: i partecipanti devono evitare il consumo di arancia di Siviglia (e succo), pompelmo o succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos e agrumi esotici da 7 giorni prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio e durante l'intero periodo di trattamento in studio a causa della potenziale interazione con CYP3A4.
• Uso corrente di preparazioni erboristiche/medicinali, inclusi ma non limitati a: erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng. I partecipanti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio.
• Uso corrente di warfarin sodico o di qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina. - Il partecipante deve interrompere l'assunzione di anticoagulanti derivati ​​da Coumadin per almeno 7 giorni prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio. Sono consentiti inibitori dell'eparina a basso peso molecolare e del fattore Xa.