Aufsteigende Einzel- und Mehrfachdosen von MEDI6570 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

Einschlusskriterien

• In Teil A, Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren beim Screening. In Teil B männliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren und weibliche Probanden im Alter von 40 bis einschließlich 65 Jahren beim Screening.
• Body-Mass-Index von 18 bis 45 kg/m2.
• Patienten mit T2DM unter stabiler medikamentöser Therapie für mindestens 6 Wochen vor dem Screening ohne klinisch signifikante Dosisänderung und/oder neue Medikamente in den letzten 6 Wochen
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und den Besuchs-/Protokollplan einzuhalten
• Weibliche Probanden müssen im nicht gebärfähigen Alter sein, was beim Screening durch eines der folgenden bestätigt wird: (a) Postmenopausal, definiert als Amenorrhoe für ≥ 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons (FSH). im postmenopausalen Bereich. (b) Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie. Die Tubenligatur gilt nicht als irreversible chirurgische Sterilisation.
• Nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden, und zusätzlich muss die Partnerin eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• In Teil B müssen die Probanden die CTA-Kriterien wie folgt erfüllen: (Geschätzte glomuläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2. Keine Allergie gegen jodiertes Kontrastmittel, keine kontrastmittelinduzierte Nephropathie in der Vorgeschichte oder keine Kontraindikation für Betablocker oder Nitroglycerin. Keine kürzliche Lungenembolie und muss mindestens 6 Sekunden lang den Atem anhalten können. Keine koronare Bypass-Operation in der Vorgeschichte und keine aktive Arrhythmie am Tag des CTA-Scans (Vorhofflimmern, Vorhofflattern, häufige vorzeitige atriale oder ventrikuläre Kontraktionen).
• Für Teil A Kohorte 6 müssen die Probanden Japaner sein (z. B. Eingeborene Japans oder japanische Amerikaner), definiert als Eltern und vier Großeltern, die Japaner sind. Dazu gehören Personen der zweiten und dritten Generation japanischer Abstammung, deren Eltern oder Großeltern in einem anderen Land als Japan leben.

Ausschlusskriterien

• Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung (außer T2DM), die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
• Jede klinisch bedeutsame Krankheit, medizinischer/chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder geplanter chirurgischer Eingriff vor Abschluss der Studie.
• Weibliche Probanden, die schwanger sind und/oder derzeit stillen.
• Alle klinisch wichtigen Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie, Gerinnungsparametern oder Urinanalyseergebnissen - Vorgeschichte von Blutdyskrasie, hämostatischer Störung, systemischen Blutungen oder früheren Traumata, die das Subjekt einem höheren Blutungsrisiko aussetzen.
• Vorgeschichte von vaskulären Anomalien, einschließlich Aneurysmen, frühere Dissektionen; hx schwere Blutungen, Hämatemesis, Meläna, Hämoptyse, schwere Nasenbluten, schwere Thrombozytopenie, intrakranielle Blutungen, rektale Blutungen oder größere Operationen/Eingriffe innerhalb von 3 Monaten vor Besuch 1; eine Vorgeschichte, die auf eine aktive Magengeschwürerkrankung hindeutet; oder vorherige intrakranielle Blutung. -Duale Thrombozytenaggregationshemmung, Antikoagulationstherapie oder thrombolytische Anwendung im vergangenen Monat oder geplante Anwendung während der Dauer der Studie. - Chronische Aspirintherapie oder chronische NSAID-Therapie.
• Klinisch signifikantes EKG, das die Interpretation von seriellen EKG- und QT-Intervall-Veränderungen beeinträchtigen kann. -Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock, unvollständiger Schenkelblock oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS > 110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn es keine Hinweise auf ventrikuläre Hypertrophie oder Vorerregung gibt. -Anormale Vitalfunktionen
• Hämoglobin A1c>9,0 % beim Screening gemessen. HbA1c kann nach ca. 4 Wochen einmalig nachgetestet werden.
• Klinisch signifikante diabetische Spätkomplikationen, einschließlich Symptome, die mit Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz und peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Claudicatio) oder anderen Komplikationen wie proliferativer Retinopathie, Makulopathie oder Gastroparese einhergehen.
• Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper oder humanes Immundefizienzvirus (HIV).
• Vorgeschichte von Krebs in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs. -Geschichte des Alkoholmissbrauchs innerhalb der letzten 6 Monate. Ein positiver Drogentest, einschließlich Freizeit-Marihuana, wird ausgeschlossen. Patienten mit einem dokumentierten medizinischen Bedarf oder einer Verschreibung können jedoch nach Ermessen des Hauptprüfarztes eingeschlossen werden.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder anhaltender schwerer Allergie oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie MEDI6570.
• Vorgeschichte einer anhaltenden Infektion oder fieberhaften Erkrankung innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening.
• Erhalt eines Prüfpräparats oder Verwendung von Biologika innerhalb von 6 Monaten oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder geplante Teilnahme an einer zusätzlichen Studie einer Prüfpräparattherapie oder eines Biologikums vor dem Ende der Nachbeobachtungszeit.