Avelumab mit Axitinib bei persistierendem oder rezidivierendem Gebärmutterhalskrebs nach platinbasierter Chemotherapie (ALARICE)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten Gebärmutterhalskrebs haben, entweder Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder Adenosquamöse, der nach mindestens einer vorangegangenen platinbasierten Chemotherapie entweder persistierend oder rezidivierend ist. Das bei gleichzeitiger Chemobestrahlung verwendete Platin wird nicht mitgezählt.
3. Die Patienten sollten nicht für eine weitere Operation oder Strahlentherapie geeignet sein, außer zum Zweck der symptomatischen Linderung.
4. Die Patienten sollten einen ECOG-Performance-Score von 0 bis 2 haben.
5. Die Patienten müssen mindestens eine Zielläsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien aufweisen.
6. Eine vorangegangene Chemotherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein, und alle UE müssen entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder sich stabilisiert haben.
7. Eine vorherige systemische Strahlentherapie muss mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Eine vorherige fokale Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
8. Die Patienten müssen sich von einer größeren Operation erholt haben, die mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt wurde.
9. Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber-, Schilddrüsen- und neurologische Funktion verfügen.
10. Die Patienten sollten zu Bluttests bereit sein, bei denen das Blut für Biomarker-Studien verwendet wird.
11. Formalin-fixierte, paraffin-eingebettete (FFPE) archivierte Tumorproben der Primärtumoren sollten während des Screenings verfügbar sein. Alternativ sind 15 ungefärbte Objektträger (mindestens 6) akzeptabel.
12. Patienten sollten einer De-novo-Biopsie zustimmen, wenn sich die Tumore am Gebärmutterhals oder an der Vagina oder an anderen Stellen befinden, die einfach und sicher biopsiert werden können. Tumore werden für Biomarker-Studien verwendet.
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der gesamten Studie bis mindestens 30 Tage nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit gleichzeitiger bösartiger Erkrankung innerhalb von fünf Jahren (mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen oder In-situ-Brustkrebs) sind ausgeschlossen.

2. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder anderen Erkrankungen, die systemische Steroide erfordern, sind ausgeschlossen.

   Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, abgeklungenem Asthma oder Atopie, stabiler autoimmuner Schilddrüsenerkrankung, Ekzem, Psoriasis, die keine systemische Behandlung* erfordern oder bei denen ohne externen Auslöser kein Wiederauftreten zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.

3. Patienten mit der folgenden signifikanten Krankengeschichte in den letzten sechs Monaten sind ausgeschlossen, wie z. B. Pneumonitis, aktive oder chronische Virushepatitis, Zirrhose und erbliche Lebererkrankung, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante Herzklappenerkrankungen, CTCAE Periphere Gefäßerkrankung Grad 2 oder höher, aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen, unkontrollierte Krampfanfälle, Subarachnoidalblutung, thromboembolische Ereignisse.
4. Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn erfordert, sind ausgeschlossen. Inhalative, lokale oder topische Steroide, systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, Steroide als Prämedikation sind erlaubt.
5. Patienten mit schweren Magen-Darm-Erkrankungen wie Anzeichen von Darmverschluss oder unkontrolliertem Durchfall in den letzten 4 Wochen vor der Aufnahme oder Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (systolisch > 160 mmHg oder diastolisch > 110 mmHg) trotz Medikation, aktiver Blutung, Knochenbruch, nicht verheilten Wunden, klinisch signifikanter Proteinurie (> 2 g Protein über 24 Stunden) sind ausgeschlossen.
7. Patienten mit nicht geheilten Wunden wie Bauch- oder Beckenfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess sind ausgeschlossen.
8. Ausgeschlossen sind Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung schwere Infektionen hatten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung, und Patienten mit einer aktiven Infektion, die eine systematische Behandlung erfordert.
9. Patente mit aktiver Tuberkulose, einem positiven Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) in der Vorgeschichte oder einem bekannten erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) sind ausgeschlossen.
10. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung Suizidgedanken oder Verhaltensweisen haben, die eine psychiatrische Intervention erfordern, sind ausgeschlossen.
11. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer (CTCAE-Grad 3 oder höher) Überempfindlichkeitsreaktionen auf Prüfpräparate oder Bestandteile seiner Formulierungen sowie auf monoklonale Antikörper sind ausgeschlossen.
12. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Avelumab-Formulierung.
13. Patienten mit anhaltenden Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie (NCI CTCAE v 5.0 Grad >1) sind ausgeschlossen. Alopezie, sensorische Neuropathie Grad 2 oder niedriger oder andere Toxizitäten Grad 2 oder darunter, die nach Einschätzung der Prüfärzte kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch zulässig.
14. Patienten, die zuvor eine Immuntherapie erhalten haben, wie z. B. Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder das Immunsystem abzielen Kontrollpunktpfade, sind ausgeschlossen.
15. Patienten, die zuvor Axitinib erhalten haben, sind ausgeschlossen.
16. Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate andere Antiangiogene erhalten haben, sind ausgeschlossen.
17. Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation sind ausgeschlossen.
18. Die Anwendung anderer Prüfpräparate (Arzneimittel, die für keine Indikation vermarktet werden) innerhalb von 28 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Behandlung oder während des Verlaufs dieser Studie ist nicht zulässig.
19. Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten (z. Influenza, Windpocken usw.) innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) nach Behandlungsbeginn und während der Studientherapie ist nicht erlaubt.
20. Patienten mit einer größeren Operation innerhalb von 28 Tagen oder einer offenen Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung sind nicht teilnahmeberechtigt.
21. Patienten, bei denen im Laufe der Studie eine größere Operation geplant ist, sind ausgeschlossen.
22. Schwangere oder stillende Patientinnen sind ausgeschlossen.