ERWEITERTE Kombination von Evolocumab plus Empagliflozin bei Diabetes: EXCEED-BHS3-Studie (EXCEED-BHS3)

Studiendesign: Randomisierte Parallelgruppen-, offene, vergleichende, prospektive klinische Studie.

Auswahlkriterien sind: T2DM zwischen 40 und 70 Jahre alt; angemessene glykämische Kontrolle; (HbA1c 7 bis 9 %) nach Einlaufphase; angemessene Blutdruckkontrolle (SBP ≤ 140 mm Hg); maximal tolerierte Dosis von Statinen und LDL-C zwischen 70 und 100 mg/dL.

Einberufung der Freiwilligen – Die Forscher werden in Radio, Fernsehen und Zeitungen bekannt geben, dass sie Freiwillige mit T2DM zu dieser Studie einladen. Wer sich mit Interesse an einer Teilnahme per E-Mail oder Whatsapp bei uns meldet, wird für die erste telefonische Screening-Evaluation angemeldet. Diese Freiwilligen werden telefonisch kontaktiert und nach einer detaillierten Erläuterung der Ziele, Verfahren und gemeinsamen Verantwortlichkeiten zwischen den Parteien werden die Teilnahmewilligen zu einem Screening-Besuch (SV) eingeladen, bei dem die Einschluss- und Ausschlusskriterien weiter überprüft werden. Die Screening-FMD wird bei dieser Gelegenheit gemessen.

Run-In - In den folgenden zwei Wochen nach dem Screening-Besuch müssen die Patienten zu einer weiteren Konsultation zurückkehren, in der die Anpassung der antidiabetischen, antihypertensiven und lipidsenkenden Therapien durchgeführt wird. Die Anpassungsphase muss nach 16 Wochen beendet sein, andernfalls werden Patienten ausgeschlossen.

Untersuchungen vor der Randomisierung – In den zwei Wochen vor dem Randomisierungsbesuch werden die Patienten Labortests unterzogen (Harnstoff, Kreatinin, Blutzucker, Gesamtcholesterin, HDL-c, LDL-col, HbA1c, Triglyceride).

Randomisierungsphase – Beim Randomisierungsbesuch (RV): Am Ende der Studie werden Blutproben entnommen und bei -250 °C zur Laboranalyse eingefroren. Die Patienten werden einem Protokoll zur Beurteilung der Endothelfunktion (FMD) unterzogen.

Danach werden die Patienten Evolocumab (140 mg alle zwei Wochen) zusätzlich zur Standardtherapie (SOC) oder der ausschließlichen Verwendung der SOC zugewiesen.

Dreißig Tage (Besuch 1), 4 Wochen (Besuch 2), 8 Wochen (Besuch 3), 12 Wochen (Besuch 4) und 16 Wochen (Besuch 5) nach der Randomisierung werden die Patienten in der Ambulanz zur Untersuchung gesehen allgemeiner klinischer Zustand, Therapietreue durch Anzahl der Tabletten, unerwünschte Ereignisse und Anwendung von Begleitmedikationen. Evolocumab wird alle 15 Tage im Studienzentrum verabreicht.

Bei den Visiten 3 und 5 wird die MKS neu bewertet und es werden neue Blutproben entnommen und gelagert.

Protokoll zur Beurteilung der Endothelfunktion: Messungen der Brachialarterie werden mit hochauflösendem Ultraschall (Vivid q, GE Medical System, Milwaukee, WI, USA) durchgeführt, der von Ärzten mit langjähriger Erfahrung in dieser Untersuchung durchgeführt wird. Das Verfahren wird nach nächtlichem Fasten und Entzug aller vasoaktiven Medikamente in den letzten 24 Stunden durchgeführt. Nach zehnminütiger ruhiger Ruhe in einem Raum mit kontrollierter Temperatur (ca. 25 °C) befindet sich die A. brachialis oberhalb der Fossa antecubitalis, und ein Längsbild von 6 bis 8 cm der Arterie wird als Basisscan betrachtet. Eine Blutdruckmanschette passender Größe wird um den Unterarm gelegt und fünf Minuten lang auf bis zu 50 mmHg über dem systolischen Blutdruck aufgepumpt und die Manschette dann entleert. Der FMD-Scan wird für 5 Minuten erhalten. Eine einstellbare stereotaktische Klemme stabilisiert die Sonde. Die prozentuale Durchmesseränderung für FMD wird in Bezug auf die jeweiligen Basislinienscans berechnet. Videoclips werden 1 Minute vor dem Aufblasen der Manschette aufgezeichnet und dann 1 Minute vor dem Ablassen der Manschette bis 5 Minuten nach dem Ablassen neu gestartet.

Labormethoden - Bei der Randomisierung, 8. und 16. Woche, werden Blutproben zur Messung entnommen: Glukose, C-reaktives Protein, HbA1c, Triglyceride. Zu den gleichen Zeitpunkten werden auch Blutproben vor und nach den beiden FMD-Messungen (vor und nach Ischämie) entnommen und auf VCAM-1 und NO untersucht. NO und seine Metaboliten, d. h. Nitrit und Nitrat (NOx), werden mit einem NO-Chemilumineszenz-Analysator (Modell NOA, Sievers Instruments, Boulder, CO) gemessen. Isoprostan wird mittels ELISA bei Randomisierung, 8. und 16. Therapiewoche gemessen.

Isolierung der Lipoproteinfraktionen durch Gradienten-Ultrazentrifugation – Das Lipidprofil wird bei der Aufnahme, in der 8. Woche und in der 16. Woche durch Gradienten-Ultrazentrifugation bewertet. VLDL, LDL (Unterfraktionen 1 bis 5) und HDL (Unterfraktionen 2b bis 3a) werden durch Dichtegradienten-Ultrazentrifugation unter Verwendung eines SW41Ti-Rotors isoliert. Der Gehalt an isolierten Lipoproteinen im Cholesterin wird unter Verwendung von im Handel erhältlichen enzymatischen Kits Gesamtcholesterin (TC) (CHOD-PAP, Roche Diagnostics® Reagenzien, Mannheim, Deutschland)] im Mikroplatten-Lesegerät Power Wave XS (BioTek®, Winooski, USA) gemessen.

Probengröße und statistische Analyse – Den Prüfern sind keine Studien bekannt, die die Wirkung von Evolocumab oder anderen Anti-PCSK9-Antikörpern auf MKS untersucht haben. Es wurden jedoch zwei Studien mit ähnlichen Eigenschaften wie dieses Design durchgeführt, um die Wirkungen von Atorvastatin 80 mg/Tag oder Rosuvastatin 40 mg/Tag auf konventionelle MKS zu testen. In beiden Studien wurde ein Unterschied von 3 % nach der Behandlung festgestellt, mit einem mittleren Vorbehandlungswert von 5,5 % und einer Standardabweichung von 3,9 %.

Bei einem Alpha-Wert von 0,05 und einem Beta-Wert von 90 % würde diese Studie 49 Patienten pro Arm erfordern. Unter Berücksichtigung des Abbruchs und Ausschlusses von Patienten während der Prä-Randomisierungsphase und der Studie schlagen die Forscher einen Abbruch von 12 % vor, was 110 Patienten entspricht, 55 in jedem Arm. Die Ermittler verwendeten G-Power, um die Stichprobengröße zu berechnen. Die Kovarianzanalyse (ANCOVA) wird verwendet, um die Wirkung von Behandlungen auf die mittlere Änderung der FMD in der 16. Woche, dem primären Endpunkt, zu bewerten. Die Annahmen der ANCOVA-Modelle (Linearität, Verteilungsnormalität und gleiche Varianz) werden anhand von Histogrammen, Normalverteilungsdiagrammen und Residuenstreudiagrammen verifiziert. Alter, Geschlecht und FMD-Basiswerte werden als Kovariablen in alle ANCOVA-Modelle aufgenommen. Die Anpassung für die Ausgangswerte soll die mögliche Regression auf die mittlere Abweichung anpassen. Nichtnormale kontinuierliche Variablen werden logarithmiert, um die Streuung zu korrigieren. Wenn sie nach der Transformation nicht normal bleiben, werden diese Variablen durch den Kruskal-Wallis-Test analysiert.

Statistische Signifikanz bei den sekundären Endpunkten wird nur berücksichtigt, wenn der primäre Endpunkt statistisch signifikant ist. Alle explorativen Endpunkte werden mit 95 %-KIs gemeldet. Um die Qualität der Messungen zu gewährleisten, wird die inter- und intra-individuelle Variabilität der FMD bei einer Reihe von Patienten aus der Screening-Phase der Studie erhoben.

Randomisierung – In dieser Studie wird eine stratifizierte Randomisierung verwendet. Die Personen werden einer der vier Gruppen zugeordnet, die anhand der folgenden Parameter generiert werden, die die Endothelfunktion beeinträchtigen könnten: Geschlecht und Alter (40–55 oder 56–70 Jahre).

Unerwünschte Ereignisse werden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung während des gesamten Behandlungszeitraums bis zum letzten Besuch erfasst. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) werden ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung aufgezeichnet.

Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse – Alle SUE müssen im CRF gemeldet werden, unabhängig davon, ob sie in ursächlichem Zusammenhang mit dem Prüfpräparat oder dem/den Studienverfahren stehen. Gemäß den örtlichen Hygiene- (ANVISA) und Ethikvorschriften (CEP/CONEP) müssen SUEs gleichzeitig der Aufsichtsbehörde und AMGEN gemeldet werden.