Udvidet kombination af Evolocumab Plus Empagliflozin på diabetes: EXCEED-BHS3-forsøg (EXCEED-BHS3)

Studiedesign: Randomiseret, parallel-gruppe, åben, sammenlignende, prospektiv klinisk undersøgelse.

Berettigelseskriterier vil være: T2DM mellem 40 og 70 år; tilstrækkelig glykæmisk kontrol; (HbA1c 7 til 9%) efter indkøringsfasen; tilstrækkelig blodtrykskontrol (SBP ≤ 140 mm Hg); maksimal tolereret dosis af statiner og LDL-C mellem 70 og 100 mg/dL.

Frivillige indkaldelse - Efterforskere vil annoncere i radio, tv og aviser, at de inviterer frivillige med T2DM til denne undersøgelse. De, der kontakter os med interesse i at deltage via e-mail eller whatsapp, vil blive tilmeldt den første telefonscreeningsevaluering. Disse frivillige vil blive kontaktet telefonisk, og efter en detaljeret forklaring om målene, procedurerne og det delte ansvar mellem parterne, vil de, der er villige til at deltage, blive indkaldt til et screeningsbesøg (SV), hvor inklusions- og eksklusionskriterier vil blive yderligere verificeret. Screeningen af ​​MKS vil blive målt i denne lejlighed.

Indkøring - I de følgende to uger efter screeningsbesøget skal patienterne vende tilbage til en anden konsultation, hvor der vil blive foretaget justering af antidiabetiske, antihypertensive og lipidsænkende behandlinger. Tilpasningsperioden skal afsluttes ved 16 uger, og hvis dette ikke er tilfældet, vil patienter blive udelukket.

Præ-randomiseringsundersøgelser - I de to uger forud for randomiseringsbesøget vil patienterne gennemgå laboratorietests (urea, kreatinin, blodsukker, total kolesterol, HDL-c, LDL-col, HbA1c, triglycerider).

Randomiseringsfase - Ved randomiseringsbesøget (RV): Blodprøver vil blive indsamlet og frosset ved -250oC til laboratorieanalyse ved afslutningen af ​​forsøget. Patienterne vil blive underkastet en protokol til vurdering af endotelfunktion (FMD).

Derefter vil patienter blive tildelt evolocumab (140 mg hver anden uge) oven i standardbehandlingen (SOC) eller udelukkende til brug af SOC.

Ved tredive dage (besøg 1), 4 uger (besøg 2), 8 uger (besøg 3), 12 uger (besøg 4) og 16 uger (besøg 5) efter randomisering, vil patienter blive tilset i ambulatoriet med henblik på evaluering af overordnet klinisk status, behandlingsadhærens gennem optælling af tabletter, bivirkninger og samtidig brug af medicin. Evolocumab vil blive administreret på studiecentret hver 15. dag.

Ved besøg 3 og 5 vil MKS blive revurderet, og nye blodprøver vil blive indsamlet og opbevaret.

Protokol for vurdering af endotelfunktion: Brachialisarteriemålinger vil blive udført ved hjælp af en ultralyd i høj opløsning (Vivid q, GE Medical System, Milwaukee, WI, USA), opnået af læger med lang erfaring i denne undersøgelse. Proceduren vil finde sted efter nattens faste og tilbagetrækning af enhver vasoaktiv medicin i de foregående 24 timer. Efter ti minutters stille hvile i et rum med kontrolleret temperatur (omkring 25°C), vil arterien brachialis være placeret over den antecubitale fossa, og et longitudinalt billede på 6 til 8 cm af arterien vil blive betragtet som baseline-scanningen. En passende blodtryksmanchet placeres rundt om underarmen og pustes op til 50 mmHg over det systoliske blodtryk i fem minutter, hvorefter manchetten tømmes for luft. MKS-scanningen vil blive opnået i 5 minutter. En justerbar stereotaktisk klemme vil stabilisere sonden. Procentvis ændring i diameter for MKS vil blive beregnet i forhold til de respektive baseline scanninger. Videoklip vil blive optaget i 1 minut før manchetten oppumpes og derefter genstartet 1 minut før manchetten tømmes, indtil 5 minutter efter manchetten tømmes.

Laboratoriemetoder - Ved randomisering, 8. og 16. uge, vil der blive udtaget blodprøver til måling af: Glukose, C Reaktivt protein, HbA1c, triglycerider. På samme tidspunkt vil der også blive taget blodprøver før og efter de to MKS-målinger (præ og postiskæmi) og vil blive vurderet for VCAM-1 og NO. NO og dets metabolitter, dvs. nitrit og nitrat (NOx), vil blive målt med en NO kemiluminescensanalysator (model NOA, Sievers Instruments, Boulder, CO). Isoprostan vil blive målt ved ELISA ved randomisering, 8. og 16. behandlingsuge.

Isolering af lipoproteinfraktioner ved gradientultracentrifugering - Lipidprofilen vil blive vurderet ved indlæggelse, i 8. uge og i 16. uge ved gradientultracentrifugering. VLDL, LDL (1 til 5 underfraktioner) og HDL (2b til 3a underfraktioner) vil blive isoleret gennem tæthedsgradient ultracentrifugering ved hjælp af en SW41Ti rotor. Indholdet af isolerede lipoproteiner i kolesterol vil blive målt ved hjælp af kommercielt tilgængelige enzymatiske kits total cholesterol (TC) (CHOD-PAP, Roche Diagnostics® reagents, Mannheim, Tyskland)], i mikropladelæseren Power Wave XS (BioTek®, Winooski, USA).

Prøvestørrelse og statistisk analyse - Efterforskerne er ikke bekendt med nogen undersøgelser, der har evalueret virkningen af ​​evolocumab eller andet anti-PCSK9-antistof på MKS. Der blev dog udført to forsøg med lignende karakteristika som dette design, hvor man testede virkningerne af atorvastatin 80 mg/dag eller rosuvastatin 40 mg/dag på konventionel mund- og klovsyge. En forskel på 3 % efter behandling blev bemærket i begge forsøg med en gennemsnitlig værdi før behandling på 5,5 % og en standardafvigelse på 3,9 %.

I betragtning af en alfaværdi på 0,05 og beta på 90 %, ville denne undersøgelse kræve 49 patienter pr. arm. Med udgangspunkt i frafald og udelukkelse af patienter under præ-randomiseringsfasen og forsøget, foreslår efterforskerne 12 % af frafaldet, svarende til 110 patienter, 55 i hver arm. Efterforskere brugte G-Power til at beregne stikprøvestørrelsen. Kovariansanalyse (ANCOVA) vil blive brugt til at evaluere effekten af ​​behandlinger på den gennemsnitlige ændring i MKS ved den 16. uge, det primære endepunkt. Antagelserne for ANCOVA-modeller (linearitet, distributionsnormalitet og lige varians) vil blive verificeret ved hjælp af histogrammer, normale sandsynlighedsplot og resterende spredningsplot. Alder, køn og baseline MKS-værdier vil blive inkluderet som kovariable i alle ANCOVA-modeller. Justeringen for basislinjeværdierne er beregnet til at justere for den mulige regression til middelbias. Ikke-normale kontinuerte variable vil blive transformeret ved logaritme for at korrigere spredning. Hvis de efter transformation ikke vedvarer normalt, vil disse variable blive analyseret ved Kruskal-Wallis-testen.

Statistisk signifikans i de sekundære endepunkter vil kun blive taget i betragtning, hvis det primære resultat er statistisk signifikant. Alle de eksplorative endepunkter vil blive rapporteret med 95 % CI'er. For at sikre kvaliteten af ​​målingerne, vil inter- og intra-patient-variabilitet af MKS blive opnået i et sæt patienter fra screeningsfasen af ​​undersøgelsen.

Randomisering - Stratificeret randomisering vil blive brugt i denne undersøgelse. Individer vil blive allokeret i en af ​​de fire grupper genereret af følgende parametre, der kan interferere med endotelfunktionen: køn og alder (40 -55 eller 56 - 70 år).

Uønskede hændelser vil blive indsamlet fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​informeret samtykke, i hele behandlingsperioden indtil det sidste besøg. Serious Adverse Events (SAE'er) vil blive registreret fra tidspunktet for informeret samtykke.

Indberetning af alvorlige uønskede hændelser - Alle SAE'er skal rapporteres i CRF, uanset om de anses for at være årsagsrelaterede til forsøgsproduktet eller undersøgelsesproceduren eller -procedurerne. I henhold til lokale sanitære (ANVISA) og etiske (CEP/CONEP) bestemmelser skal SAE rapporteres til den regulerende myndighed og AMGEN på samme tid.