Evolocumab Plus Empagliflozinin laajennettu yhdistelmä diabeteksessa: EXCEED-BHS3 -koe (EXCEED-BHS3)

Tutkimuksen suunnittelu: Satunnaistettu, rinnakkaisryhmä, avoin, vertaileva, prospektiivinen kliininen tutkimus.

Kelpoisuuskriteerit ovat: T2DM 40-70 vuotta vanha; riittävä glykeeminen hallinta; (HbA1c 7 - 9 %) sisäänajovaiheen jälkeen; riittävä verenpaineen hallinta (SBP ≤ 140 mm Hg); suurin siedetty statiineja ja LDL-kolesterolia 70-100 mg/dl.

Vapaaehtoisten kutsu -Tutkijat ilmoittavat radiossa, televisiossa ja sanomalehdissä kutsuvansa T2DM-vapaaehtoisia tähän tutkimukseen. Ne, jotka ovat meihin kiinnostuneita osallistumaan sähköpostitse tai whatsappilla, ilmoittautuvat ensimmäiseen puhelinseulontaarviointiin. Näihin vapaaehtoisiin otetaan yhteyttä puhelimitse, ja sen jälkeen, kun tavoitteista, menettelyistä ja osapuolten kesken jaetuista vastuista on kerrottu yksityiskohtaisesti, osallistuvat halukkaat kutsutaan seulontakäynnille (SV), jossa osallistumis- ja poissulkemiskriteerit tarkistetaan edelleen. Suu- ja sorkkataudin seulonta mitataan tässä yhteydessä.

Run-In - Seuraavien kahden viikon aikana seulontakäynnin jälkeen potilaiden on palattava toiseen konsultaatioon, jossa tehdään diabeteslääkkeiden, verenpainelääkkeiden ja lipidejä alentavien hoitojen säätö. Sopeutumisjakson tulee päättyä 16 viikon kohdalla, ja jos näin ei ole, potilaat suljetaan pois.

Esisatunnaistutkimukset – Satunnaiskäyntiä edeltävien kahden viikon aikana potilaille tehdään laboratoriokokeet (urea, kreatiniini, verensokeri, kokonaiskolesteroli, HDL-c, LDL-koli, HbA1c, triglyseridit).

Satunnaistusvaihe – Randomisointikäynnillä (RV): Verinäytteet kerätään ja pakastetaan -250 oC:seen laboratorioanalyysiä varten kokeen lopussa. Potilaille tehdään protokolla endoteelitoiminnan (FMD) arvioimiseksi.

Sen jälkeen potilaille määrätään evolokumabi (140 mg kahden viikon välein) normaalin hoitohoidon (SOC) lisäksi tai SOC:n yksinomaiseen käyttöön.

Kolmekymmentä päivää (käynti 1), 4 viikkoa (käynti 2), 8 viikkoa (käynti 3), 12 viikkoa (käynti 4) ja 16 viikkoa (käynti 5) satunnaistamisen jälkeen potilaat nähdään poliklinikalla arvioitaessa yleinen kliininen tila, hoitoon sitoutuminen tablettien lukumäärän perusteella, haittatapahtumat ja samanaikaisten lääkkeiden käyttö. Evolokumabia annetaan tutkimuskeskuksessa 15 päivän välein.

Käynnillä 3 ja 5 suu- ja sorkkatauti arvioidaan uudelleen ja uusia verinäytteitä otetaan ja säilytetään.

Endoteelifunktion arviointiprotokolla: Olkavaltimon mittaukset suoritetaan korkearesoluutiolla ultraäänellä (Vivid q, GE Medical System, Milwaukee, WI, USA), jonka ovat hankkineet lääkärit, joilla on pitkä kokemus tästä tutkimuksesta. Toimenpide suoritetaan yön yli paaston ja vasoaktiivisten lääkkeiden poistamisen jälkeen edellisen 24 tunnin aikana. Kymmenen minuutin hiljaisen levon jälkeen huoneessa, jossa lämpötila on säädelty (noin 25°C), olkavarsivaltimon sijoittuu kyynärpääkuopan yläpuolelle, ja 6-8 cm pitkittäiskuvaa valtimosta pidetään peruskuvauksena. Sopivan kokoinen verenpainemansetti asetetaan kyynärvarren ympärille ja painetaan 50 mmHg systolisen verenpaineen yläpuolelle viiden minuutin ajan, minkä jälkeen mansetti tyhjennetään. FMD-skannaus saadaan 5 minuutin ajan. Säädettävä stereotaksinen puristin vakauttaa anturin. Suu- ja sorkkataudin halkaisijan muutos prosentteina lasketaan suhteessa vastaaviin peruskuvauksiin. Videoleikkeitä tallennetaan 1 minuutin ajan ennen mansetin täyttämistä ja käynnistetään sitten uudelleen 1 minuutti ennen mansetin tyhjennystä, kunnes 5 minuuttia mansetin tyhjennyksen jälkeen.

Laboratoriomenetelmät - Satunnaistuksessa 8. ja 16. viikolla otetaan verinäytteitä mittausta varten: glukoosi, C-reaktiivinen proteiini, HbA1c, triglyseridit. Samaan aikaan verinäytteet otetaan myös ennen kahta suu- ja sorkkatautimittausta (pre- ja post-iskemia) ja niiden jälkeen, ja niistä arvioidaan VCAM-1 ja NO. NO ja sen metaboliitit, eli nitriitti ja nitraatti (NOx), mitataan NO-kemiluminesenssianalysaattorilla (malli NOA, Sievers Instruments, Boulder, CO). Isoprosaani mitataan ELISA:lla satunnaistuksen yhteydessä, 8. ja 16. hoitoviikolla.

Lipoproteiinifraktioiden eristäminen gradienttiultrasentrifugoinnilla - Lipidiprofiili arvioidaan vastaanoton yhteydessä, 8. viikolla ja 16. viikolla gradienttiultrasentrifugoinnilla. VLDL, LDL (1-5 alafraktiota) ja HDL (2b-3a-alafraktio) eristetään tiheysgradienttiultrasentrifugoinnilla käyttämällä SW41Ti-roottoria. Kolesterolin eristettyjen lipoproteiinien pitoisuus mitataan käyttämällä kaupallisesti saatavia entsymaattisia kokonaiskolesterolipakkauksia (TC) (CHOD-PAP, Roche Diagnostics® -reagenssit, Mannheim, Saksa)] mikrolevylukijassa Power Wave XS (BioTek®, Winooski, USA).

Näytteen koko ja tilastollinen analyysi - Tutkijat eivät ole tietoisia tutkimuksista, jotka olisivat arvioineet evolokumabin tai muun anti-PCSK9-vasta-aineen vaikutusta suu- ja sorkkatautiin. Kuitenkin suoritettiin kaksi koetta, joilla oli samanlaiset ominaisuudet kuin tämä malli, ja testattiin atorvastatiinin 80 mg/vrk tai rosuvastatiinin 40 mg/vrk vaikutuksia tavanomaiseen suu- ja sorkkatautiin. Molemmissa kokeissa havaittiin 3 %:n ero hoidon jälkeen, jolloin hoitoa edeltävä keskiarvo oli 5,5 % ja standardipoikkeama 3,9 %.

Kun otetaan huomioon alfa-arvo 0,05 ja beeta-arvo 90 %, tämä tutkimus vaatisi 49 potilasta per käsi. Ottaen huomioon potilaiden keskeyttämisen ja poissulkemisen satunnaistamista edeltävän vaiheen ja tutkimuksen aikana, tutkijat ehdottavat 12 %:n keskeyttämisestä, mikä vastaa 110 potilasta, 55 kummassakin haarassa. Tutkijat käyttivät G-Poweria otoskoon laskemiseen. Kovarianssianalyysiä (ANCOVA) käytetään arvioimaan hoitojen vaikutusta suu- ja sorkkataudin keskimääräiseen muutokseen viikolla 16, joka on ensisijainen päätetapahtuma. ANCOVA-mallien oletukset (lineaarisuus, jakauman normaalisuus ja yhtäläinen varianssi) varmistetaan käyttämällä histogrammeja, normaalitodennäköisyyskäyriä ja jäännössirontakaavioita. Ikä, sukupuoli ja suu- ja sorkkataudin perusarvot sisällytetään komuuttujina kaikkiin ANCOVA-malleihin. Perustason arvojen oikaisun tarkoituksena on mukauttaa mahdollinen regressio keskimääräiseen harhaan. Epänormaalit jatkuvat muuttujat muunnetaan logaritmilla oikeaksi dispersioksi. Jos muutoksen jälkeen ne eivät pysy normaaleina, nämä muuttujat analysoidaan Kruskal-Wallis-testillä.

Tilastollinen merkitsevyys toissijaisissa päätepisteissä otetaan huomioon vain, jos ensisijainen tulos on tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tutkivat päätepisteet raportoidaan 95 %:n luottamusvälillä. Mittausten laadun varmistamiseksi selvitetään suu- ja sorkkataudin potilaiden välistä ja sisäistä vaihtelua tutkimuksen seulontavaiheessa olevilta potilailta.

Satunnaistaminen - Tässä tutkimuksessa käytetään ositettua satunnaistamista. Yksilöt jaetaan yhteen neljästä ryhmästä, jotka on muodostettu seuraavien parametrien perusteella, jotka voivat vaikuttaa endoteelin toimintaan: sukupuoli ja ikä (40-55 tai 56-70 vuotta).

Haittatapahtumat kerätään tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta, koko hoitojakson ajan viimeiseen käyntiin asti. Vakavat haittatapahtumat (SAE) tallennetaan tietoisen suostumuksen syntymisestä lähtien.

Vakavien haittatapahtumien ilmoittaminen - Kaikki SAE-tapahtumat on raportoitava CRF:ssä riippumatta siitä, katsotaanko niiden syy-yhteyden tutkimustuotteeseen tai tutkimusmenettelyyn (menettelyihin). Paikallisten terveysmääräysten (ANVISA) ja eettisten (CEP/CONEP) määräysten mukaan SAE-tapauksista on ilmoitettava valvontaviranomaiselle ja AMGENille samanaikaisesti.