RMT in Kombination mit Durvalumab + Chemotherapie bei unbehandeltem Adenokarzinom NSCLC. Eine randomisierte doppelblinde Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Lunge im inoperablen Stadium IIIB/C oder Stadium IV, das keine EGFR-sensibilisierende (aktivierende) Mutation oder ALK- oder ROS1-Translokation aufweist. BRAF, RET, NTRK, MET ex 14 Spleißstellenmutation
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1

• Anforderungen an Tumorproben

  • Verpflichtende Bereitstellung einer ungefärbten, archivierten Tumorgewebeprobe in einer ausreichenden Menge, um eine Biomarker- und Genomanalyse zu ermöglichen. Mindestens 10 ungefärbte Objektträger sollten zur Auswertung zur Verfügung stehen.
  • Bekannter PD-L1-TC-Expressionsstatus, getestet mit Ventana SP263. Patienten, bei denen PDL-1 bekannt ist, wie durch den PharmDx 22C3-Assay nachgewiesen wurde, können geeignet sein; verfügbares Archivgewebe wird jedoch für den Test mit dem Ventana SP263-Test verwendet.
• Eine vorangegangene Chemotherapie oder Immuntherapie als adjuvante Therapie bei Lungenkrebs ist zulässig, solange seit der letzten Dosis zum Zeitpunkt der Aufnahme mehr als 6 Monate vergangen sind. Lokale Behandlung isolierter Läsionen, ausgenommen Zielläsionen, mit palliativer Absicht ist akzeptabel (z. B. durch lokale Operation oder Strahlentherapie). Eine vorherige systemische Therapie des fortgeschrittenen/metastasierten NSCLC macht den Patienten für diese Studie ungeeignet.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, solange sie stabile Symptome haben, mehr als 2 Wochen nach Abschluss der Therapie vergangen sind und nicht mehr als 10 mg Prednison oder ein Äquivalent täglich benötigen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Körpergewicht > 30 kg

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie, definiert als:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) – dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, wenn keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur nach Rücksprache mit zugelassen werden ihr Arzt.
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Einrichtung, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:
• Erwartete Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Meinung des einschreibenden Prüfers, wie in der Krankenakte dokumentiert
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, für die Zeit des Screenings bis zur Dauer der Behandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Bereitstellen einer freiwilligen schriftlichen Zustimmung vor der Durchführung von forschungsbezogenen Tests oder Verfahren.

Ausschlusskriterien:

• Nicht schwanger oder stillend. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie ohne alternative medizinische Erklärung 12 Monate lang an Amenorrhoe leiden
• Dysphagie oder Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken
• Plattenepithelzellige, großzellige oder NSCLC NOS (nicht anders angegeben) Histologie oder gemischte Tumoren
• Hat unbehandelte Hirnmetastasen oder aktive leptomeningeale Karzinomatose
• Hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden
• Erhalt einer Immuntherapie oder eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; und im Fall von monoklonalen Antikörpern 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorherige Behandlung mit einem anderen Anti-PD-1 oder PD-L1, einschließlich Durvalumab oder einem Anti-PD-L2-Wirkstoff oder einem Antikörper oder einem kleinen Molekül, das auf andere immunregulatorische Rezeptoren abzielt, außer als adjuvante Therapie für NSCLC, solange dies der Fall ist seit der letzten Behandlung mehr als sechs Monate zurückliegen
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen
• Kürzliche größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie (mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangs), die die Verabreichung des Studienmedikaments verhindern würde
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, die eine systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Aktive dokumentierte entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), die eine Immunsuppression benötigen, oder Patienten, die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid überschreiten, sind ausgeschlossen
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert
• Tägliche Einnahme von Probiotika (Patienten mit letztem Probiotikum > 4 Wochen vor der ersten RMT-Dosis sind geeignet)
• Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (bekanntermaßen positiv auf HIV 1/2-Antikörper), die < 6 Monate lang antiretroviral behandelt werden, und absolute CD4-Zahl
• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B oder C. Aktive Hepatitis B ist definiert als ein bekannter positiver HBsAg- und positiver Hepatitis-B-Virus-Quantifizierungstest (Patienten mit Hepatitis B in der Vorgeschichte, die eine Serokonversion haben, d. h. Positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper und positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper sind geeignet). Aktive Hepatitis C ist definiert durch ein bekanntes positives Hep-C-Ab-Ergebnis und positive quantitative HCV-RNA-Ergebnisse (Patienten mit Hepatitis C, die sich einer antiviralen Suppressionstherapie unterziehen und negative quantitative HCV-RNA-Ergebnisse haben, sind geeignet)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive blutende Diathesen
• Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
• Vorgeschichte einer systolischen oder diastolischen Herzinsuffizienz mit Symptomen der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang II)
• Hat aktive oder Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide oder Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung erforderte
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose. Patienten mit latenter TB in der Vorgeschichte könnten eingeschlossen werden, wenn sie zuvor mit Isoniazid behandelt wurden.
• Patienten, die eine chronische systemische Antibiotikatherapie erhalten (Antibiotika für ≥60 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 12 Wochen nach Aufnahme). Patienten, die zwischen Einschreibung und Beginn der RMT systemische Antibiotika erhalten, sind teilnahmeberechtigt
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von RMT
• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms (ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs) innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der RMT, es sei denn, der Patient hat sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit für 5 Jahre seit Beginn dieser Therapie unterzogen
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Studienmedikaments oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde