RMT v kombinaci s Durvalumabem + Chemo u neléčeného adenokarcinomu NSCLC. Randomizovaná dvojitě slepá zkouška fáze II

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom plic, který je neresekabilní ve stadiu IIIB/C nebo ve stadiu IV, nemá EGFR senzibilizující (aktivační) mutaci ani translokaci ALK nebo ROS1. BRAF, RET, NTRK, MET ex 14 sestřihová mutace
• Měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1

• Požadavky na vzorek nádoru

  • Povinné poskytnutí neobarveného, ​​archivovaného vzorku nádorové tkáně v množství dostatečném pro biomarkerovou a genomickou analýzu. Pro hodnocení by mělo být k dispozici minimálně 10 neobarvených sklíček.
  • Známý stav exprese PD-L1 TC testovaný Ventana SP263. Pacienti, kteří znali PDL-1 podle testu PharmDx 22C3, mohou být způsobilí; dostupná archivní tkáň však bude použita k testování pomocí testu Ventana SP263.
• Předchozí chemoterapie nebo imunoterapie jako adjuvantní léčba rakoviny plic je povolena, pokud v době zařazení do studie uplynulo > 6 měsíců od poslední dávky. Lokální léčba izolovaných lézí, s výjimkou cílových lézí, pro paliativní záměr je přijatelná (např. lokální chirurgií nebo radioterapií). Předchozí systémová terapie pokročilého/metastatického NSCLC činí pacienta nezpůsobilým pro tuto studii.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud mají stabilní symptomy, jsou více než 2 týdny od dokončení terapie a nepotřebují více než 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Tělesná hmotnost > 30 kg

• Přiměřená funkce orgánů do 14 dnů od zařazení do studie definovaná jako:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤1,5x horní hranice normálu (ULN) – toto se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná při absenci hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci s jejich lékaře.
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:
• Předpokládaná délka života nejméně 12 týdnů podle názoru zařazujícího zkoušejícího, jak je zdokumentováno v lékařském záznamu
• Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu screeningu až po dobu trvání léčby a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku
• Poskytněte dobrovolný písemný souhlas před provedením jakýchkoli testů nebo postupů souvisejících s výzkumem.

Kritéria vyloučení:

• Nejste těhotná nebo kojíte. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativního lékařského vysvětlení
• Dysfagie nebo neschopnost spolknout léky
• Histologie skvamózních buněk, velkobuněčných nebo NSCLC NOS (neuvedeno jinak) nebo smíšené nádory
• Má neléčené mozkové metastázy nebo aktivní leptomeningeální karcinomatózu
• Má známou citlivost na jakoukoli složku terapeutických činidel používaných v této studii
• Příjem jakékoli imunoterapie nebo hodnoceného léčiva během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva; a v případě monoklonálních protilátek 6 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Předchozí léčba jakoukoli jinou anti-PD-1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo látky anti-PD-L2 nebo protilátky nebo malé molekuly zacílené na jiné imunoregulační receptory, s výjimkou adjuvantní terapie pro NSCLC, pokud má byla delší než šest měsíců od poslední léčby
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou studovaného léku, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
• Nedávná velká operace během 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu), která by zabránila podání studovaného léku
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let vyžadující systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Pacienti s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeni. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Aktivní dokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), kteří vyžadují imunosupresi, nebo pacienti, kteří překračují 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu, jsou vyloučeni
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Transplantace orgánů v anamnéze, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi
• Denní užívání probiotik (vhodní jsou pacienti s posledním probiotikem > 4 týdny před první dávkou RMT)
• Virus lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze (známé pozitivní protilátky proti HIV 1/2), kteří jsou na antiretrovirové léčbě po dobu < 6 měsíců a mají absolutní počet CD4
• Má známou aktivní hepatitidu B nebo C. Aktivní hepatitida B je definována jako známý pozitivní HBsAg a pozitivní test kvantifikace viru hepatitidy B (pacienti s anamnézou hepatitidy B, kteří mají sérokonverzi, tj. Pozitivní jsou základní protilátky proti hepatitidě B a pozitivní povrchové protilátky proti hepatitidě B). Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a pozitivními kvantitativními výsledky HCV RNA (vhodní jsou pacienti s hepatitidou C, kteří jsou na antivirové supresivní léčbě a negativní kvantitativní výsledky HCV RNA)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza
• Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda do 3 měsíců před zařazením
• Anamnéza systolického nebo diastolického srdečního selhání se symptomy třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha II)
• Má aktivní nebo předchozí anamnézu (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo pacienty s intersticiální plicní chorobou
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy. Pacienti s předchozí anamnézou latentní TBC mohou být zařazeni, pokud byli dříve léčeni isoniazidem.
• Pacienti, kteří jsou na chronické systémové antibiotické léčbě (antibiotika po dobu ≥ 60 po sobě jdoucích dnů během 12 týdnů od zařazení). Pacienti, kteří dostávají systémová antibiotika mezi zařazením do studie a zahájením RMT, jsou způsobilí
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po obdržení RMT
• Anamnéza jiné primární malignity (kromě nemelanomového kožního karcinomu) během 5 let před zahájením RMT, kromě případů, kdy pacient podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy onemocnění po dobu 5 let od zahájení této terapie
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studovaného léku nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie