RMT w połączeniu z durwalumabem + chemioterapia w nieleczonym gruczolakoraku NSCLC. Randomizowana podwójnie ślepa próba fazy II

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak płuca, który jest nieoperacyjnym stadium IIIB/C lub stadium IV, nie ma mutacji uczulającej (aktywującej) EGFR ani translokacji ALK lub ROS1. BRAF, RET, NTRK, MET mutacja miejsca splicingowego ex 14
• Mierzalna choroba na podstawie RECIST 1.1

• Wymagania dotyczące próbek guza

  • Obowiązkowe dostarczenie niebarwionej, zarchiwizowanej próbki tkanki nowotworowej w ilości wystarczającej do analizy biomarkerów i genomu. Do oceny powinno być dostępnych co najmniej 10 niezabarwionych szkiełek.
  • Znany status ekspresji PD-L1 TC oceniany przez Ventana SP263. Pacjenci, u których rozpoznano PDL-1 w teście PharmDx 22C3, mogą się kwalifikować; jednak dostępna tkanka archiwalna zostanie wykorzystana do oznaczenia za pomocą testu Ventana SP263.
• Wcześniejsza chemioterapia lub immunoterapia jako leczenie uzupełniające raka płuca jest dozwolona, ​​o ile minęło > 6 miesięcy od ostatniej dawki w momencie włączenia do badania. Miejscowe leczenie izolowanych zmian, z wyłączeniem zmian docelowych, w celach paliatywnych jest dopuszczalne (np. za pomocą miejscowego zabiegu chirurgicznego lub radioterapii). Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa zaawansowanego/przerzutowego NSCLC sprawia, że ​​pacjent nie kwalifikuje się do tego badania.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, o ile mają stabilne objawy, minęło więcej niż 2 tygodnie od zakończenia terapii i nie wymagają więcej niż 10 mg prednizonu dziennie lub jego odpowiednika.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Masa ciała >30 kg

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 14 dni od włączenia do badania zdefiniowana jako:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤1,5x górna granica normy (GGN) – nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni tylko po konsultacji z ich lekarz.
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x ULN
  • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny > 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni w opinii rekrutującego badacza, udokumentowana w dokumentacji medycznej
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji na czas badania przesiewowego do czasu trwania leczenia i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Wyrażaj dobrowolną pisemną zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek testów lub procedur związanych z badaniami.

Kryteria wyłączenia:

• Nie jest w ciąży ani nie karmi piersią. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli będą miały brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnego medycznego wyjaśnienia
• Dysfagia lub niezdolność do połykania leków
• Histologia płaskonabłonkowa, wielkokomórkowa lub NSCLC BNO (nie określono inaczej) lub nowotwory mieszane
• Ma nieleczone przerzuty do mózgu lub aktywną raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Ma znaną wrażliwość na jakikolwiek składnik środków terapeutycznych stosowanych w tym badaniu
• Otrzymanie jakiejkolwiek immunoterapii lub badanego leku w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; aw przypadku przeciwciał monoklonalnych 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek innym anty-PD-1 lub PD-L1, w tym durwalumabem lub lekiem anty-PD-L2 lub przeciwciałem lub małą cząsteczką ukierunkowaną na inne receptory immunoregulacyjne, z wyjątkiem leczenia uzupełniającego NSCLC, o ile było więcej niż sześć miesięcy od ostatniego leczenia
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
• Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem umieszczenia dostępu naczyniowego), która uniemożliwiłaby podanie badanego leku
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Pacjenci z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczeni. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Aktywna udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), którzy wymagają immunosupresji lub pacjenci, którzy przekraczają 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu są wykluczeni
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia przeszczepu narządu wymagającego terapeutycznej immunosupresji
• Codzienne przyjmowanie probiotyków (kwalifikują się pacjenci z ostatnim probiotykiem > 4 tygodnie przed pierwszą dawką RMT)
• Historia ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (stwierdzone dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2), którzy są leczeni przeciwretrowirusowo przez < 6 miesięcy i bezwzględna liczba CD4
• Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako znany dodatni wynik HBsAg i dodatni wynik testu ilościowego na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie, u których wystąpiła serokonwersja, tj. Kwalifikują się dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B i przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu powierzchniowemu B). Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiowane jest przez znany dodatni wynik testu Hep C Ab i dodatni wynik ilościowy HCV RNA (pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy są poddawani terapii przeciwwirusowej i ujemne wyniki ilościowe HCV RNA kwalifikują się)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna
• Zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
• Skurczowa lub rozkurczowa niewydolność serca w wywiadzie z objawami klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik II)
• Ma aktywną lub wcześniejszą historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub uniemożliwiają pacjentowi wyrażenie świadomej pisemnej zgody
• Znana historia czynnej gruźlicy. Pacjenci z utajoną gruźlicą w wywiadzie mogą być włączeni, jeśli byli wcześniej leczeni izoniazydem.
• Pacjenci poddawani przewlekłej ogólnoustrojowej antybiotykoterapii (antybiotyki przez ≥60 kolejnych dni w ciągu 12 tygodni od włączenia). Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują ogólnoustrojowe antybiotyki między rejestracją a rozpoczęciem RMT
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania RMT
• Występowanie innego pierwotnego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem RMT, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent przeszedł terapię potencjalnie wyleczalną bez objawów nawrotu choroby przez 5 lat od rozpoczęcia tej terapii
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leku lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania