Korrelation von NLRP3 mit kognitiver Dysfunktion früh nach einer Herzklappenersatzoperation

90 aufeinanderfolgende Patienten, bei denen ein Mitralklappen- oder Aortenklappenersatz bei mäßiger hypothermischer CPB geplant war, gaben eine schriftliche Einverständniserklärung und wurden in diese Studie aufgenommen.

Im Operationssaal wurden die Patienten routinemäßig überwacht. Der systemische arterielle Blutdruck wurde mittels Katheterisierung der Arteria radialis gemessen. Nach Einleitung der Anästhesie wurde ein zentraler Venenkatheter zur Überwachung des zentralvenösen Drucks (CVP) und des Flüssigkeitsmanagements eingeführt. Nach Abschluss der Kanülierung der Arteria radialis wurden alle 5 bis 10 Minuten Ausgangswerte der Hämodynamik ermittelt.

Die Narkoseeinleitung erfolgte mit einer zielgerichteten Propofol-Infusion. Alle Patienten erhielten ein mehrstufiges Infusionsschema, das mit einer Zielplasmakonzentration (Cp) von 0,5 mg/ml begann und schrittweise um 0,5 mg/ml erhöht wurde, bis der Patient einschlief und der BIS bei 40–60 gehalten wurde. Der Abstand zwischen den einzelnen Schritten betrug 3 Minuten. Nach Bewusstlosigkeit wurden allen Gruppen Cisatracurium (0,2 mg/kg) und Fentanyl (10–15 mg/kg) infundiert. Die Luftröhre wurde intubiert und die Lungen mit sauerstoffangereicherter Luft (Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs 0,6) bis zu einem endexspiratorischen Kohlendioxidpartialdruck von 35 bis 45 mmHg beatmet. Der Propofol-Ziel-Cp wurde gemäß BIS angepasst. Intermittierende intravenöse Boli von Fentanyl (10–15 mg/kg) wurden entsprechend dem Blutdruck und der Herzfrequenz (HF) zu folgenden Zeitpunkten verabreicht: vor dem Hautschnitt, vor Beginn der CPB und nach der Trennung von der CPB für einen Zeitraum von einem Jahr Gesamtdosis von 40 bis 50 mg/kg. Alle Patienten erhielten während der gesamten Operation eine Infusion von 0,1 mg/kg/h Cisatracurium.

Die Operation wurde bei allen Patienten über einen standardmäßigen medianen Sternotomie-Zugang durchgeführt. Schweineheparin wurde in einer Dosis von 300 IE/kg verabreicht und bei Bedarf ergänzt, um eine aktivierte Gerinnungszeit von mindestens 480 s während der CPB aufrechtzuerhalten. Heparin wurde mit 1 mg Protamin/100 IE Heparin neutralisiert, das nach der Trennung vom CPB verabreicht wurde. Die Körpertemperatur wurde bei CPB (moderate Hypothermie) auf 30℃-32℃ abgekühlt. Alle Patienten wurden mit einer intermittierenden antegraden Infusion von gekühltem, kaliumreichem Blutkardioplegie während einer kontinuierlichen Aorta-Cross-Clamping-Operation (ACC) unter Verwendung einer nicht pulsierenden Flussrate von 1,8 bis 2,8 l/min/m2 und eines Membranoxygenators behandelt, um die gemischte venöse Sättigung beizubehalten mehr als 75 % während CPB. Phenylephrin (Bolus, 20–100 mg) oder Adrenalin (0,1 mg/kg/min) oder beide wurden verwendet, um den systemischen Gefäßwiderstand wiederherzustellen, und der MAP wurde auf einem Zielbereich von 60 bis 80 mmHg gehalten. Die Patienten wurden auf eine Blasentemperatur von 36,5℃ erwärmt vor der Trennung vom CPB, wobei die höchste Temperatur 37℃ nicht überschreitet. Das im CPB-Kreislauf und aus dem Operationsfeld verbleibende Blut wurde in einem zellschonenden Gerät gesammelt. Nach dem Zentrifugieren und Waschen wurde es dem Patienten innerhalb von 4 Stunden nach der CPB infundiert. Der Hämatokrit wurde bei Bedarf durch Zugabe von Blut auf mehr als 25 % gehalten. Während der Operation wurde eine Insulintherapie eingeleitet, um Serumblutzuckerspiegel über 150 mg/dl zu behandeln. Das hämodynamische Management (vor oder nach CPB) zielte darauf ab, den MAP bei 60 bis 100 mmHg zu halten. Der Bluthochdruck wurde mit einer zusätzlichen Bolusdosis Fentanyl (0,2–0,3 mg) oder mit Nitroglycerin (0,1–0,5 mg/kg/min oder mit beiden) behandelt. Hypotonie wurde durch Flüssigkeitsaufnahme (einschließlich Kristalloide, Kolloide und Blutprodukte) oder die Verabreichung vasoaktiver Arzneimittel (Phenylephrin i.v., 20–100 mg oder gleichzeitige Anwendung von Adrenalin, o 0,1 mg/min) behandelt. Die Dosierung des vasoaktiven Medikaments, die Flüssigkeitsaufnahme und -ausscheidung (Urin und Blutverlust) wurden nach Abschluss der Operation aufgezeichnet.

Als die Chirurgen begannen, die Haut zu schließen, wurde eine Bolusdosis von 0,08 mg/kg Midazolam intravenös verabreicht und die Propofol-Infusion gestoppt. Nach der Operation wurden alle Patienten auf die chirurgische Intensivstation (ICU) eingeliefert. Die Patienten wurden extubiert, wenn sie in der Lage waren, eine ausreichende Spontanatmung aufrechtzuerhalten und nur minimale Sauerstoffunterstützung benötigten, was sich in normalen arteriellen Blutgaswerten widerspiegelte. Die Patienten wurden dann von der Intensivstation entlassen, wenn sie hämodynamisch stabil waren und die Blutgasvariablen im normalen Bereich lagen und keine inotrope oder Sauerstoffunterstützung benötigten. Die Zeit der Trachealextubation und die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation wurden aufgezeichnet. Bei allen Patienten wurden hämodynamische Messungen zu folgenden Zeitpunkten durchgeführt und aufgezeichnet: Vor Einleitung der Anästhesie, vor Hautschnitt, nach Sternotomie, bei Beendigung der CPB (CPB-Beendigung) und um 1 (1 Stunde nach CPB), 2 (2 Stunden nach CPB) und 4 Stunden (4 Stunden nach CPB) nach CPB. Vor der Inzision, CPB-Beendigung, Post-CPB 2 Stunden und PostCPB 4 Stunden wurde das radiale arterielle Blut für die Blutgasanalyse sowie für Blutzucker- und Milchsäureanalysen entnommen. Vor Einleitung der Anästhesie, am Ende der Operation, 7 Tage nach der Operation, wurde peripheres venöses Blut entnommen, um die Expression der Entzündungsproteine ​​IL-1B, IL-18 und NLRP3 in Monozyten des peripheren Blutes zu messen.

Neuropsychologische Tests wurden einen Tag vor der Operation und sieben Tage nach der Operation bei allen Patienten an einem ruhigen Ort auf der Allgemeinstation durchgeführt. Neuropsychologische Tests umfassten sieben Tests mit neun Subskalen. Spezifische Tests, die verwendet wurden, waren wie folgt: MMSE, Trail Making (A/B), Stroop Color-Word, Rey Auditory Verbal Learning Test, WAIS Digit Symbol Substitution Test, WAIS Digit Span, Verbal Fluency Test. Zwei Psychologen führten diese Tests durch. Während der Studienphase wurden die Tests auf standardisierte Weise durchgeführt und bewertet, um die Unterschiede zwischen den Prüfern zu minimieren. Wiederholte Untersuchungen für jeden Patienten wurden von demselben Untersucher durchgeführt. Parallele Testformen wurden randomisiert in sequenziellen Tests eingesetzt, um den Praxiseffekt zu minimieren. Die Leistung bei jedem Test wurde mit kognitiven Testdaten von Kontrollpersonen verglichen. Ein niedriger Testwert wurde definiert, wenn der Wert um ≥ 2 SD niedriger war als bei den Kontrollpersonen. Bei Tests, bei denen eine höhere Punktzahl auf eine Verschlechterung der Leistung hinweist, wurde eine um ≥ 2 SD höhere Punktzahl als bei den Kontrollpersonen als „niedrige Testpunktzahl“ gewertet. Bei Patienten wurde eine präoperative kognitive Beeinträchtigung festgestellt, wenn sie bei zwei oder mehr Tests niedrige Testergebnisse aufwiesen.

Für Patienten wurden die präoperativen Ergebnisse mit den postoperativen Testergebnissen verglichen, der durchschnittliche Übungseffekt von diesen Änderungen abgezogen und dann das Ergebnis durch die SD der Kontrollperson dividiert, um für jeden Test einen Z-Score zu erhalten. Die Testergebnisse wurden so angepasst, dass ein positiver Z-Score eine Verschlechterung gegenüber dem Basistest anzeigte. Die Z-Werte aller Tests bei einem einzelnen Patienten wurden dann zusammengefasst und durch die SD für diese Summe der Z-Werte bei den Kontrollpersonen dividiert, wodurch ein kombinierter Z-Wert entstand. Ein Patient wurde als POCD-Patienten definiert, wenn zwei Z-Scores in einzelnen Tests oder der kombinierte Z-Score 1,96 oder mehr betrugen.

Statistische Analyse Ein kontinuierliches Ergebnis wurde als Mittelwert ± SE ausgedrückt, während ein kategoriales Ergebnis als Prozentsätze oder Häufigkeiten ausgedrückt wurde. Unterschiede in den kontinuierlichen und kategorialen Ergebnissen wurden mithilfe der Einweg-Varianzanalyse bzw. der Chi-Quadrat-Analyse getestet. Der ungepaarte Student-T-Test, der gepaarte T-Test, die Varianzanalyse und die Pearson-Korrelationsanalyse wurden an normalverteilten Daten durchgeführt. Fall-Kontroll-Unterschiede in den Nominaldaten wurden mit dem Chi-Quadrat-Test bewertet. Für Prädiktoren unerwünschter Ereignisse wurde eine multivariate Cox-Regressionsanalyse durchgeführt. Der NLRP3-Spiegel, IL-1B, IL-18 und neurologische Verhaltenswerte wurden mithilfe von ROC-Kurven verglichen. Zur Korrelation mit POCD wurden Kaplan-Meier-Kurven verwendet. Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS 21.0 (IBM Inc.) durchgeführt und P < 0,05 wurde als signifikant angesehen.