Корреляция NLRP3 с когнитивной дисфункцией в ранние сроки после операции по замене сердечного клапана

90 последовательных пациентов, которым была назначена замена митрального клапана или аортального клапана в условиях умеренного гипотермического искусственного кровообращения, дали письменное информированное согласие и были включены в это исследование.

В операционной пациенты находились под рутинным наблюдением. Системное артериальное давление измеряли путем катетеризации лучевой артерии. После индукции анестезии был установлен центральный венозный катетер для мониторинга центрального венозного давления (ЦВД) и управления инфузионной системой. Исходные показатели гемодинамики снимались каждые 5-10 минут после завершения катетеризации лучевой артерии.

Индукция анестезии проводилась дозированной инфузией пропофола. Все пациенты получали инфузионную схему, состоящую из нескольких этапов, начиная с целевой концентрации в плазме (Cp) 0,5 мг/мл, которая постепенно увеличивалась на 0,5 мг/мл до тех пор, пока пациент не засыпал и не поддерживал BIS на уровне 40-60. Интервал между каждым шагом составлял 3 мин. После потери сознания всем группам вводили цисатракурий (0,2 мг/кг) и фентанил (10-15 мг/кг). Интубировали трахею и вентилировали легкие воздухом, обогащенным кислородом (доля вдыхаемого кислорода 0,6) до парциального давления углекислого газа в конце выдоха 35–45 мм рт. Целевое Cp пропофола корректировали в соответствии с BIS. Прерывистые внутривенные болюсы фентанила (10–15 мг/кг) вводили в зависимости от артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в следующие моменты времени: до разреза кожи, до начала ИК и после отделения от ИК в течение общая доза от 40 до 50 мг/кг. Все пациенты получали инфузию цисатракурия со скоростью 0,1 мг/кг/ч на протяжении всей операции.

Операция выполнялась у всех больных из стандартного срединного стернотомного доступа. Свиной гепарин вводили в дозе 300 МЕ/кг и добавляли при необходимости для поддержания активированного времени свертывания не менее 480 с во время искусственного кровообращения. Гепарин нейтрализовали введением 1 мг протамина/100 МЕ гепарина после отделения от CPB. Температура тела охлаждалась до 30-32°С на искусственном кровообращении (умеренная гипотермия). Всем пациентам проводилась прерывистая антеградная инфузия охлажденной кардиоплегии с высоким содержанием калия во время непрерывного пережатия аорты (ACC) с использованием непульсирующей скорости потока от 1,8 до 2,8 л/мин/м2 и мембранного оксигенатора для поддержания сатурации смешанной венозной крови на уровне более 75% во время ИК. Фенилэфрин (болюс, 20–100 мг) или адреналин (0,1 мг/кг/мин) или оба препарата использовались для восстановления системного сосудистого сопротивления, а СрАД поддерживали на целевом уровне от 60 до 80 мм рт.ст. Пациентов согревали до температуры мочевого пузыря 36,5℃. перед отделением от CPB, с самой высокой температурой, не превышающей 37 ℃. Кровь, оставшуюся в контуре искусственного кровообращения и из операционного поля, собирали в устройство для сохранения клеток. После центрифугирования и промывания он был введен больному в течение 4 часов после искусственного кровообращения. Гематокрит поддерживали на уровне более 25% с добавлением крови по мере необходимости. Инсулинотерапия была начата во время операции для снижения уровня глюкозы в сыворотке крови выше 150 мг/дл. Гемодинамическое управление (до или после искусственного кровообращения) направлено на поддержание среднего артериального давления на уровне 60–100 мм рт.ст. Гипертонию лечили дополнительной болюсной дозой фентанила (0,2-0,3 мг) или нитроглицерина (0,1-0,5 мг/кг/мин или обоими). Гипотонию лечили приемом жидкости (включая кристаллоиды, коллоиды и продукты крови) или введением вазоактивных препаратов (фенилэфрин внутривенно, 20–100 мг или одновременное применение адреналина, 0,1 мг/мин). Дозировку вазоактивного препарата, потребление жидкости и выделение жидкости (мочу и кровопотерю) регистрировали после завершения операции.

Когда хирурги начали зашивать кожу, внутривенно была введена болюсная доза 0,08 мг/кг мидазолама, а инфузия пропофола была остановлена. После операции все пациенты были госпитализированы в отделение хирургической реанимации (ОРИТ). Пациенты были экстубированы, когда они были в состоянии поддерживать адекватное спонтанное дыхание и нуждались в минимальной кислородной поддержке, что отражалось нормальным уровнем газов артериальной крови. Затем пациентов выписывали из отделения интенсивной терапии, когда они были гемодинамически стабильными, газовый состав крови находился в пределах нормы и когда они не нуждались в инотропной или кислородной поддержке. Регистрировали время экстубации трахеи и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии. У всех пациентов гемодинамические измерения проводились и регистрировались в следующие сроки: до индукции анестезии, перед кожным разрезом, после стернотомии, при прекращении ИК (ИК-прекращение) и в 1 (после ИК 1 ч), 2 (после ИК через 2 ч) и 4 (после ИК через 4 ч) часа после ИК. Перед разрезом, прекращением искусственного кровообращения, через 2 часа после искусственного кровообращения и через 4 часа после искусственного кровообращения брали образцы радиальной артериальной крови для анализа газов крови, а также анализов крови на глюкозу и молочную кислоту. Перед индукцией анестезии, в конце операции, через 7 дней после операции производили забор периферической венозной крови для определения экспрессии IL-1B, IL-18 и воспалительного белка NLRP3 в моноцитах периферической крови.

Нейропсихологические тесты проводились за сутки до операции и через 7 дней после операции всем больным в тихом месте общих палат. Нейропсихологические тесты включали семь тестов с девятью субшкалами. Конкретные используемые тесты были следующими: MMSE, создание следов (A/B), Stroop Color-Word, тест слухового вербального обучения Рея, тест WAIS на замену символов цифр, диапазон цифр WAIS, тест беглости речи. Эти тесты проводили два психолога. На этапе исследования тестирование проводилось и оценивалось стандартизированным образом, чтобы свести к минимуму разницу между исследователями. Повторные оценки для каждого пациента проводились одним и тем же исследователем. Параллельные формы тестов использовались рандомизированным образом в последовательном тестировании, чтобы свести к минимуму практический эффект. Результаты каждого теста сравнивались с данными когнитивных тестов контрольных субъектов. Низкая оценка теста определялась, когда оценка была на ≥ 2 SD ниже, чем у контрольных испытуемых. Для тестов, в которых более высокий балл указывает на снижение производительности, балл ≥ 2 SD выше, чем у контрольных испытуемых, считался «низким баллом теста». Пациентов определяли как имеющих дооперационные когнитивные нарушения, если у них были низкие баллы по двум или более тестам.

Для пациентов предоперационные баллы сравнивали с результатами послеоперационных тестов, из этих изменений вычитали средний эффект практики, а затем делили результат на стандартное отклонение контрольного субъекта, чтобы получить Z-балл для каждого теста. Результаты теста были скорректированы таким образом, чтобы положительный показатель Z указывал на ухудшение по сравнению с исходным тестом. Затем Z-показатели всех тестов у отдельного пациента суммировали и делили на стандартное отклонение для этой суммы Z-показателей у контрольных субъектов, создавая комбинированный Z-показатель. Пациент был определен как имеющий ПОКД, когда два Z-балла в отдельных тестах или комбинированный Z-балл составляли 1,96 или более.

Статистический анализ Непрерывный результат выражали как среднее значение ± стандартная ошибка, а категориальный результат выражали в процентах или частотах. Различия в непрерывных и категориальных результатах были проверены с использованием однофакторного дисперсионного анализа и анализа хи-квадрат соответственно. Непарный t-критерий Стьюдента, парный t-критерий, дисперсионный анализ и корреляционный анализ Пирсона были выполнены на нормально распределенных данных. Различия случай-контроль в номинальных данных оценивали с помощью критерия хи-квадрат. Многофакторный регрессионный анализ Кокса был проведен для предикторов нежелательных явлений. Уровень NLRP3, IL-1B, IL-18 и нейроповеденческие показатели сравнивали с использованием ROC-кривых. Кривые Каплана-Мейера использовались для корреляции с ПОКД. Все статистические анализы проводились с помощью SPSS 21.0 (IBM Inc.), и значение P < 0,05 считалось значимым.